Clinical Trials

Cuando los médicos comenzaron a recetar medicamentos dopaminérgicos para el síndrome de piernas inquietas (SPI), los resultados parecían milagrosos. El alivio que experimentaban los pacientes con agonistas de la dopamina, medicamentos que aumentan la actividad de los receptores D2/D3 de dopamina, era a menudo inmediato. Sin embargo, años después, muchos pacientes experimentaron un aumento significativo de sus síntomas, quedando en una situación peor que al inicio del diagnóstico.

Una investigación reciente sugiere que el empeoramiento de los síntomas, conocido como aumento del SPI y relacionado con los medicamentos agonistas de la dopamina, podría ser resultado de la estimulación posterior del receptor D1.¹ Si bien no todos están de acuerdo, algunos médicos y científicos se muestran cautelosamente optimistas de que apuntar a una parte diferente del sistema de la dopamina, el receptor D1, podría ser prometedor para el tratamiento del SPI.

“No quiero decir que sea la solución definitiva, pero creo que es la mejor oportunidad que tenemos actualmente si consideramos el uso de fármacos”, afirma Stefan Clemens, PhD, profesor del departamento de fisiología de la East Carolina University e investigador principal del Clemens Lab, donde su investigación se centra en el papel de la dopamina en la médula espinal. Se muestra especialmente entusiasmado con el candidato a fármaco ecopipam (EBS-101), un antagonista del D1 en investigación.

En 2022, la East Carolina University y Emalex Biosciences Inc. llegaron a un acuerdo en virtud del cual Emalex licenció los derechos de patente de ecopipam, que bloquea la acción del neurotransmisor dopamina en el receptor D1, para avanzar potencialmente en estudios clínicos para el tratamiento del SPI con aumento. Si es aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), ecopipam podría estar disponible a finales de 2026 para la indicación del síndrome de Tourette, para la cual el compuesto se encuentra actualmente en ensayos de fase III. Los ensayos de Emalex para el aumento del SPI aún están en etapas iniciales, lo que significa que la adición de una indicación de SPI aprobada por la FDA podría llegar años después, en el mejor de los casos.

La dopamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central cuyos receptores se han clasificado en dos “familias” según su estructura genética: D1 (incluidos los subtipos D1 y D5) y D2 (incluidos los subtipos D2, D3 y D4).² Los fármacos que tienden a unirse al receptor D2 también tienden a unirse a los receptores D3 y D4. Los fármacos que tienden a unirse al receptor D1 tienden a unirse a D5, con diferentes afinidades. D1 y D5 tienden a ser activadores, mientras que D1, D3 y D4 tienden a ser inhibidores. Pueden trabajar juntos para contrarrestarse mutuamente.

Si el aumento se debe a un receptor D1 hiperactivo, pero un fármaco como ecopipam bloquea el receptor D1, teóricamente se podría restaurar a los pacientes a sus niveles basales.

A pesar de esto, algunos expertos expresan preocupación por cualquier medicamento que module la dopamina, dado el historial problemático de los agonistas de la dopamina en el SPI.

“Cuando se manipula el sistema de la dopamina, pueden suceder todo tipo de cosas, y no es tan simple como uno podría pensar”, dice Mark Buchfuhrer, MD, profesor asociado clínico de psiquiatría y ciencias del comportamiento en medicina del sueño en la Universidad de Stanford.

En los últimos 10 a 15 años, Buchfuhrer, que también trabaja en el Centro de Medicina del Sueño de Stanford Health Care, ha tratado de evitar recetar medicamentos dopaminérgicos para el SPI, prefiriendo gabapentinoides y opioides para los pacientes que experimentan aumento. “La mayoría de los pacientes están significativamente peor, permanentemente peor, de lo que estarían si nunca les hubieran administrado los fármacos agonistas de la dopamina”, afirma Buchfuhrer.

Buchfuhrer no considera que la investigación limitada sobre ecopipam sea convincente. Un estudio de 10 pacientes, publicado en la International Journal of Neuroscience, demostró que ecopipam era seguro y bien tolerado, pero no hubo una mejora estadísticamente significativa.³ “Ecopipam tiene solo un efecto modesto sobre el receptor D1”, dice Buchfuhrer, quien no está afiliado al estudio.

Sin embargo, los autores del estudio del Methodist Neurological Institute en la Universidad de Texas, Houston, escribieron que los diarios del SPI y las impresiones globales favorecieron a ecopipam, y dado que no existen alternativas, se justificarían estudios de eficacia más amplios para el SPI aumentado y, posiblemente, para el SPI de novo.³

Por otro lado, Buchfuhrer advierte que, después de ver las consecuencias de otros fármacos dopaminérgicos, como pramipexol y ropinirol, tiene reservas. “Si mañana saliera un fármaco y dijeran: ‘Mira este gran estudio, funciona fantástico’, personalmente esperaría un tiempo para ver qué sucede. He desarrollado un respeto increíble por los posibles problemas del uso de fármacos dopaminérgicos”, afirma.

Los medicamentos dopaminérgicos, según él, pueden provocar trastornos del control de los impulsos, aumento y síndrome de abstinencia de agonistas de la dopamina. “Sucedieron todo tipo de cosas extrañas que nunca habíamos sabido” después de que los médicos trataran a pacientes con SPI con medicamentos dopaminérgicos, dice Buchfuhrer.

Además, la American Academy of Sleep Medicine recientemente recomendó no utilizar agonistas del receptor D3 como tratamiento de primera línea para el SPI y, en cambio, recomienda encarecidamente los medicamentos ligando alfa-2-delta gabapentina enacarbil, gabapentina y pregabalina, y el hierro intravenoso en pacientes con bajos niveles de hierro.⁴

“Si va a utilizar un agonista de la dopamina, mantenga la dosis baja y nunca aumente la dosis. Si es necesaria una aumento de la dosis, está claramente indicado en este momento que debe pasar a un fármaco alternativo, lo que significa suspender los agonistas”, dice Christopher Earley, MBBCh, PhD, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Centro de Síndrome de Piernas Inquietas de Johns Hopkins.

Joseph Andrew “Andy” Berkowski, MD, que se especializa en el tratamiento del SPI en ReLACS Health, está de acuerdo en que estimular cualquier receptor de dopamina podría causar consecuencias posteriores no deseadas.

Si la situación no fuera lo suficientemente compleja, dice, los receptores de dopamina pueden tener diferentes funciones en diferentes partes del sistema nervioso. Por ejemplo, “puede que quiera bloquear el receptor D1 en la médula espinal, pero no en el cerebro. Puede que quiera estimular D3 en la médula espinal, pero no en el cerebro”, dice Berkowski, que está certificado por la Junta Americana de Psiquiatría y Neurología en neurología y medicina del sueño. “El sistema de la dopamina es tan complejo que si afecta a una zona, podría tener un efecto opuesto en otra zona y ser contraproducente”, afirma.

En opinión de Berkowski, los medicamentos que modulan la dopamina no deberían ser una opción de primera línea. La causa raíz de que el sistema de la dopamina no funcione correctamente en el SPI podría ser la baja concentración de hierro, un objetivo valioso a considerar mucho antes que los medicamentos dopaminérgicos, dice.

A pesar de todo, a medida que muchos médicos reducen sus recetas de medicamentos dopaminérgicos, algunos científicos del sueño continúan estudiando la dopamina como una vía farmacológica viable tanto para tratar como para comprender los mecanismos subyacentes del SPI, utilizando únicamente vías específicas de los receptores esta vez.

Imagen: Stefan Clemens, PhD, junto con Kori Brewer, PhD, examinan la columna vertebral de un ratón en la Facultad de Medicina Brody de la East Carolina University. El trabajo de Clemens con modelos de ratón fue esencial para ayudarle a desarrollar un antagonista del D1 en investigación que podría tratar potencialmente el aumento del SPI. Crédito: Cliff Hollis/East Carolina University

Referencias

1. Clemens S, Ondo WG, Paulus W. Dopamine receptors in restless legs syndrome and augmentation: A novel perspective focused on D1 and D3 receptor dynamics. Mov Disord. 2025 Aug;40(8):1534-8.

2. Jones-Tabah J, Mohammad H, Paulus EG, et al. The signaling and pharmacology of the dopamine D1 receptor. Front Cell Neurosci. 2022 Jan 17;15:806618.

3. Ondo WG, Olubajo T. Exploratory cross-over, trial of augmented RLS with the dopamine receptor 1/5 antagonist ecopipam D1/D5 antagonist ecopipam for augmented RLS. Int J Neurosci. 2022 Aug;132(8):778-82.

4. Winkelman JW, Berkowski JA, DelRosso LM, et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2025 Jan 1;21(1):137-52.

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