Investigadores liderados por Xian-Yang Qin en el Centro de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) de RIKEN en Japón han desarrollado un puntaje que predice el riesgo de cáncer de hígado. El estudio, publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, establece que la proteína MYCN impulsa la tumorigénesis hepática, específicamente en el subtipo más agresivo de este cáncer. La investigación caracteriza el microambiente de los genes que permiten la sobreexpresión de MYCN y describe un algoritmo de aprendizaje automático que utiliza estos datos para predecir la probabilidad de que un hígado sin tumores desarrolle cáncer.
El cáncer de hígado, o carcinoma hepatocelular, causa más de 800.000 muertes en todo el mundo cada año. La alta tasa de mortalidad se debe a que a menudo se detecta en etapas avanzadas y a que la tasa de recurrencia oscila entre el 70% y el 80%. Con la esperanza de encontrar un método preciso para predecir qué hígados están en riesgo antes de que se desarrollen tumores, Qin y su equipo han estado estudiando la proteína MYCN.
El gen MYCN se ha identificado como un factor que contribuye al cáncer de hígado que se desarrolla a partir de hígados dañados, pero el mecanismo exacto no estaba claro. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, si su sobreexpresión conduce directamente a la tumorigénesis, sería un biomarcador ideal para un estudio más profundo. Para probar su teoría, el equipo utilizó un sistema de transposón basado en la inyección hidroдинаmica en la vena de la cola para insertar MYCN en el genoma del hígado de ratones, logrando así una sobreexpresión de MYCN.
Los resultados mostraron que, al sobreexpresar MYCN junto con AKT (siempre activo), el 72% de los ratones desarrollaron tumores hepáticos en 50 días. Diversas pruebas confirmaron que estos tumores presentaban las características del carcinoma hepatocelular humano. No se desarrollaron tumores al sobreexpresar solo uno de estos genes.
Comprender cómo las señales microambientales tempranas desencadenan la tumorigénesis hepática es crucial para desarrollar estrategias para contrarrestarla. Para caracterizar este microambiente, los investigadores recurrieron a la transcriptómica espacial, una técnica que revela qué genes están activos en un tejido y dónde se produce esa actividad. En un modelo de ratón de cáncer de hígado asociado a disfunción metabólica, utilizaron este método para analizar la expresión génica a lo largo del tiempo y en diferentes ubicaciones a medida que se desarrollaban los tumores, centrándose en las áreas donde MYCN estaba aumentando. Descubrieron un grupo de 167 genes que se expresaban de manera diferente en secciones del hígado sin tumores que presentaban niveles elevados de MYCN. Este grupo lo denominaron el «nicho MYCN».
A partir de los datos de transcriptómica espacial de ratones, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático capaz de evaluar las características de un patrón de expresión génica y generar un puntaje que indica si corresponde o no a un nicho MYCN. El modelo tiene una precisión del 93%.
El puntaje del nicho MYCN se calculó luego para conjuntos de datos de carcinoma hepatocelular humano. Los pacientes con puntajes más altos mostraron un mayor riesgo de recurrencia del tumor y peores resultados clínicos. Esta relación fue más fuerte cuando el puntaje se derivó de tejido no tumoral que de tejido tumoral. Por lo tanto, este puntaje representa un biomarcador espacial innovador que predice el pronóstico basándose en los microambientes que promueven la formación de tumores.
Hemos desarrollado una estrategia clínicamente aplicable para identificar a pacientes de alto riesgo mediante el análisis de la expresión génica en tejido hepático no tumoral. Al integrar la transcriptómica espacial con el aprendizaje automático, hemos establecido un puntaje de nicho MYCN que predice el riesgo de recurrencia y detecta microambientes precancerosos propensos a la tumorigénesis de novo.
En el futuro, nuestro objetivo es analizar más a fondo los mecanismos biológicos capturados por los puntajes de características espaciales derivados del aprendizaje automático y determinar cómo se establecen y mantienen los entornos permisivos para el cáncer.
Xian-Yang Qin, Centro de Ciencias Médicas Integrativas de RIKEN
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DOI: 10.1073/pnas.2521923123
