Investigadores de VIB y KU Leuven han identificado un proceso molecular que permite a las neuronas motoras mantener la producción de proteínas, un proceso que falla en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El estudio, publicado en Nature Neuroscience, revela una debilidad temprana en la neurodegeneración y destaca un posible objetivo para futuras terapias.
La construcción de proteínas
Las neuronas motoras dependen de la producción local de proteínas dentro de sus axones para mantener sus conexiones a larga distancia con los músculos. Utilizando transcriptómica espacial avanzada, científicos del Centro de Investigación Cerebral y Enfermedades VIB-KU Leuven analizaron la expresión génica por separado en los cuerpos celulares de las neuronas y en los axones de ratones adultos. Descubrieron que los axones contienen niveles inesperadamente altos de la maquinaria molecular necesaria para fabricar proteínas.
En modelos de ELA que portan mutaciones causantes de la enfermedad en la proteína de unión al ARN FUS, este sistema de producción local de proteínas se vio gravemente interrumpido. Los investigadores rastrearon el problema hasta Eif5a, una proteína necesaria para la traducción que debe someterse a una modificación química llamada hipusinación para funcionar correctamente. En las neuronas mutantes, la forma activa de Eif5a se perdió específicamente de los axones, lo que provocó una reducción en la síntesis local de proteínas.
Un posible papel terapéutico para la espermidina
«Demostramos que la traducción local depende de los niveles de proteína de Dohh, una enzima esencial para la hipusinación de Eif5a,» afirma la Dra. Diana Piol (VIB-KU Leuven, ahora en la Universidad de Padua), primera autora del estudio. «Cuando suministramos espermidina a los axones, una molécula natural necesaria para esta modificación, pudieron restaurar la actividad de Eif5a. A su vez, esto mejoró la producción local de proteínas, fortaleció la estructura axonal y mejoró la actividad neuronal.»
«Estos defectos en la producción de proteínas comienzan localmente en los axones, mucho antes de que las propias neuronas se degeneren,» señala la autora principal, la Prof. Sandrine Da Cruz (VIB-KU Leuven). «Al restaurar la síntesis de proteínas en los axones, pudimos reducir el daño relacionado con la enfermedad en varios modelos de ELA. Este descubrimiento fue posible gracias al uso pionero de la transcriptómica espacial para mapear la expresión génica dentro de los compartimentos subcelulares neuronales, destacando el papel crítico de la homeostasis distal del axón como un prometedor objetivo terapéutico.»
El tratamiento con espermidina también redujo la toxicidad en modelos de moscas de la fruta de ELA vinculados tanto a FUS como a TDP-43, lo que sugiere que esta vía puede ser relevante en múltiples formas de la enfermedad.
Aunque estos hallazgos aún no conducen directamente a un tratamiento, identifican la hipusinación de Eif5a como un prometedor objetivo terapéutico y demuestran cómo el análisis espacial puede revelar mecanismos tempranos y específicos del compartimento en enfermedades neurodegenerativas.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por la FWO, la Asociación de Distrofia Muscular, la Fundación de Investigación del Alzheimer, VIB-Tech Watch, KU Leuven Opening the Future, y ALS Canada y Brain Canada.
Fuente:
Referencia del artículo:
Piol, D., et al. (2025). Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS. Nature Neuroscience. doi: 10.1038/s41593-025-02101-2. https://www.nature.com/articles/s41593-025-02101-2