Un amplio estudio publicado recientemente revela cómo el sistema inmunológico del cerebro puede tanto combatir como contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y trastornos relacionados. La investigación destaca que el momento, el tipo de célula involucrada y el contexto específico de la enfermedad son factores cruciales que podrían determinar el éxito de futuras terapias inmunomoduladoras.
Un nuevo estudio realizado con ratones sugiere que el consumo de edulcorantes por parte de los padres podría alterar la microbiota intestinal, los metabolitos microbianos y las señales metabólicas de su descendencia.
De acuerdo con la investigación, la sucralosa es el edulcorante que deja la huella multigeneracional más fuerte.
Un estudio de laboratorio ha revelado que el humo del cigarrillo provoca un mayor daño en las células pulmonares en comparación con el vapor de los cigarrillos electrónicos.
Si bien se considera que vapear es menos dañino que el consumo de tabaco, esta práctica no está exenta de riesgos. En este sentido, se ha señalado que la exposición repetida a los penachos de vapor envejecidos podría impactar negativamente la salud pulmonar.
Damon Runyon se encuentra brindando apoyo a jóvenes científicos que impulsan la innovación en la investigación contra el cáncer, según reporta News-Medical.
Para las personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la terapia antirretroviral, que salva vidas, impide que sus células inmunitarias infectadas por el VIH produzcan nuevas copias del virus, previniendo la enfermedad y la transmisión.
Históricamente, estas células infectadas se han conocido como el «reservorio latente» de VIH, lo que implica que el VIH dentro de las células infectadas está completamente inactivo.
Pero la noción de que la totalidad del reservorio de VIH es latente es en realidad una descripción engañosa, porque algunas células del reservorio aún pueden estar bastante activas. Aunque la terapia antirretroviral impide la producción del virus VIH en su totalidad, algunas de las células infectadas continúan expulsando productos virales.
Nadia Roan, PhD, investigadora principal en los Gladstone Institutes
Esto significa que las personas con VIH que están en tratamiento aún tienen fragmentos del virus en su cuerpo, lo que a menudo resulta en una inflamación a largo plazo y afecciones médicas relacionadas, incluyendo daño a órganos y un mayor riesgo de ataque cardíaco. Además, cuanto mayor sea el número de estas células del reservorio «activo» en un paciente, más rápido se recuperará su VIH si dejan el tratamiento por cualquier motivo, como la pérdida de acceso a él.
Si los científicos pudieran obtener una comprensión más profunda de la actividad de los genes en estas células, podría señalar nuevas posibilidades para tratar el VIH, por ejemplo, para eliminar estas células o prevenir su capacidad de expulsar fragmentos de VIH. Pero los métodos de investigación existentes no han estado a la altura de la tarea.
Ahora, el equipo de Roan, en colaboración con un equipo del Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco, ha desarrollado una nueva herramienta, llamada HIV-seq, para perfilar las características de las raras células infectadas por el VIH de personas con VIH.
«Usando nuestra nueva herramienta, hemos encontrado diferencias clave en las células infectadas por el VIH de las personas antes y después de comenzar la terapia antirretroviral», dice Roan, autora principal del estudio publicado en Nature Communications. «Esperamos que sea útil para comprender cómo se desarrolla el VIH y cómo el reservorio de VIH de larga duración puede persistir durante décadas en las personas con VIH».
En los últimos años, un método llamado secuenciación de ARN de una sola célula ha generado una explosión de nuevos descubrimientos biomédicos, porque permite a los científicos ver qué genes están activados en células individuales. Sin embargo, no ha funcionado tan bien para estudiar las células del reservorio activo del VIH en personas que toman terapia antirretroviral.
«Cuando la secuenciación de ARN de una sola célula se aplicó a muestras de sangre de pacientes en tratamiento, a menudo solo detectó una o dos de estas células por persona», dice Julie Frouard, PhD, científica en el laboratorio de Roan y una de las primeras autoras del estudio. «Eso no es suficiente para un análisis significativo».
El problema, según el equipo, es que la técnica necesita fragmentos específicos de ARN, que es la molécula que transporta las instrucciones genéticas. A diferencia de muchos otros fragmentos de ARN en las células humanas, gran parte del ARN producido por el VIH no cumple con los criterios requeridos. Por lo tanto, no se captura completamente mediante la secuenciación de ARN de una sola célula, y las células del reservorio que producen activamente el VIH pueden pasar desapercibidas para el método.
Para abordar este obstáculo, los investigadores desarrollaron HIV-seq, una nueva herramienta para el análisis de ARN de una sola célula que está hecha a medida para el virus. Está especialmente diseñada para reconocer las células que están produciendo fragmentos de ARN del VIH.
«Al enfrentar HIV-seq con el enfoque estándar, recuperamos y analizamos más células infectadas por el VIH y mayores cantidades de ARN del VIH dentro de esas células infectadas», dice Steven Yukl, MD, un científico médico en el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco y autor principal del estudio. «Ahora, por primera vez, podemos caracterizar realmente estas células de manera significativa para las personas cuyo VIH está suprimido por la terapia antirretroviral».
Con las células del reservorio ya no escapando, el equipo recuperó 25 de estas células de tres personas en tratamiento. Cuando se aplicó a muestras de sangre de personas con infección activa por el VIH que aún no habían comenzado el tratamiento, HIV-seq recuperó más de 1,000 células del reservorio de cuatro pacientes, el número más alto hasta la fecha.
Los científicos luego aprovecharon HIV-seq para caracterizar las células infectadas por el VIH de personas con VIH antes y después de comenzar el tratamiento, así como para identificar las proteínas presentes en la superficie de estas células.
«Los estudios previos de secuenciación de ARN de una sola célula analizan principalmente las células infectadas por el VIH en personas que aún no habían comenzado el tratamiento», dice Sushama Telwatte, PhD, quien ahora es investigadora en el Doherty Institute, Universidad de Melbourne. «Sentimos que esas células probablemente se ven muy diferentes a las células del reservorio en personas en tratamiento, que pueden persistir durante décadas mientras aún producen fragmentos de ARN del VIH».
De hecho, los científicos revelaron múltiples diferencias en las células infectadas por el VIH antes y después de la terapia antirretroviral.
Las células tomadas de personas que no habían comenzado el tratamiento exhibieron características citotóxicas, lo que significa que tenían proteínas asociadas con la capacidad de matar directamente a otras células. Estas células también tenían niveles más bajos de genes específicos vinculados a la supresión del VIH, lo que sugiere que el VIH de alguna manera puede inhibir estos genes para producir rápidamente nuevas copias de sí mismo.
«En un sentido general, diría que estas células eran bastante inflamatorias, o ardientes», dice Roan, quien también es profesora en el Departamento de Urología de la UCSF.
En contraste, las células del reservorio de VIH de personas en tratamiento eran más tranquilas, con características antiinflamatorias y sin características citotóxicas. También exhibieron niveles más altos de genes que ayudan a las células a evadir la muerte y lograr una supervivencia a largo plazo.
«Esto es notable porque hay un ensayo clínico en curso que prueba un fármaco que se dirige a una vía que el VIH puede usar para promover preferentemente la supervivencia de su célula huésped», dice Yukl, quien también es profesor de medicina en la UCSF. «Nuestros datos brindan más apoyo a esa investigación».
En las células de las personas en tratamiento, los científicos descubrieron niveles más altos de otras proteínas también. Una proteína está asociada con la capacidad de las células para multiplicarse constantemente durante largos períodos de tiempo, mientras que otras están conectadas con la supresión tanto de la producción de VIH como del sistema inmunológico. Estos descubrimientos podrían ayudar a explicar cómo las células activas del reservorio pueden pasar desapercibidas durante tanto tiempo, cuando el sistema inmunológico debería estar reconociéndolas y eliminándolas.
«Ya estamos aprovechando algunos de nuestros nuevos hallazgos probando, en varios modelos de laboratorio, si podemos detener la multiplicación de las células del reservorio de VIH al atacar estas vías pro-supervivencia», dice Roan. «Esperamos que este sea solo el comienzo de todo lo que podría descubrirse con HIV-seq».
El artículo, «HIV-seq revela diferencias en la expresión génica entre células transcriptoras de VIH de personas viremia y suprimidas con VIH», fue publicado por la revista Nature Communications el 3 de marzo de 2026.
Los autores son Julie Frouard, Xiaoyu Luo, Natalie Gill, Reuben Thomas y Nadia Roan de Gladstone; Sushama Telwatte anteriormente del Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco y ahora de la Universidad de Melbourne; Joseph K Wong y Steven Yukl del Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco; Douglas Arneson, Atul J Butte, Rebecca Hoh y Steven Deeks de la UCSF; Pavitra Roychoudhury de la Universidad de Washington; y Sulggi Lee del Hospital General de Zuckerberg San Francisco.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud, el Programa de Investigación sobre el VIH/SIDA de California, UCSF-Bay Area CFAR y la Fundación James B. Pendleton.
Fuente:
Referencia del diario:
Frouard, J., et al. (2026). HIV-seq reveals gene expression differences between HIV-transcribing cells from viremic and suppressed people with HIV. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-68797-3. https://www.nature.com/articles/s41467-026-68797-3
Nuestro cerebro comienza como una única célula. Al final, alberga una red increíblemente compleja y poderosa de aproximadamente 170 mil millones de células. ¿Cómo se organiza durante su desarrollo? Neurocientíficos del Laboratorio Cold Spring Harbor han propuesto una respuesta sorprendentemente simple que podría tener implicaciones de gran alcance para la biología y la inteligencia artificial.
Stan Kerstjens, investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor Anthony Zador, plantea la pregunta en términos de información posicional. «Lo único que ‘ve’ una célula es ella misma y sus vecinas», explica. «Pero su destino depende de dónde se encuentre. Una célula en el lugar equivocado se convierte en algo incorrecto y el cerebro no se desarrolla correctamente. Por lo tanto, cada célula debe resolver dos preguntas: ¿Dónde estoy? ¿Y en qué debo convertirme?».
En un estudio publicado en Neuron, Kerstjens, Zador y sus colegas de la Universidad de Harvard y ETH Zúrich presentan una nueva teoría sobre cómo se organiza el cerebro durante el desarrollo.
Durante mucho tiempo, los investigadores pensaron que las células intercambiaban información posicional principalmente a través de señales químicas. Esto funciona bien cuando se trata de solo unas pocas células, explica Kerstjens. Pero el cerebro no está formado por unas pocas células. Se trata de miles de millones de neuronas, cada una de las cuales necesita aterrizar exactamente en el lugar correcto. Las señales químicas solo pueden viajar hasta cierto punto antes de desvanecerse. Entonces, ¿cómo saben automáticamente las células en lo profundo de un cerebro en crecimiento dónde se encuentran?
La respuesta, propone Kerstjens, está más cerca de lo que pensamos. «Consideremos cómo las poblaciones humanas se extienden por un país a lo largo de generaciones», dice. «Los descendientes se establecen cerca de sus padres, por lo que las personas que comparten ascendencia terminan en regiones vecinas, produciendo grandes estructuras geográficas sin comunicación a larga distancia. Argumentamos que un principio similar opera en el cerebro en desarrollo. Las células que descienden del mismo progenitor tienden a permanecer cerca unas de otras».
Para probar esta teoría, Kerstjens y sus colegas construyeron lo que ellos llaman un «modelo basado en el linaje de información posicional escalable». Comenzaron con cálculos teóricos. Luego, probaron su hipótesis a gran escala analizando la expresión génica individual y grupal en cerebros de ratón en desarrollo. Finalmente, confirmaron sus resultados en peces cebra, demostrando que el modelo se puede utilizar en cerebros de diferentes tamaños.
Kerstjens afirma que el modelo apoya la noción de que la señalización química funciona en conjunto con un mecanismo basado en el linaje para transmitir información posicional. Y aunque su trabajo se centra en el cerebro, la teoría podría aplicarse a muchos otros tipos de tejidos en desarrollo, incluidos los tumores. Incluso podría haber implicaciones para los modelos de IA autorreplicantes que transmiten información de una generación a otra, al igual que nuestras propias células cerebrales.
Quizás lo más importante, mostrar cómo una sola célula crece hasta convertirse en un órgano complejo podría ayudar a los científicos a resolver misterios fundamentales de la mente.
El cerebro de alguna manera nos hace inteligentes. ¿Cómo logró acumular esta capacidad, no solo a lo largo de su tiempo de desarrollo, sino también a lo largo del tiempo evolutivo? Esta es una pieza de ese gran rompecabezas».
Stan Kerstjens, investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor Anthony Zador
Fuente:
Referencia del diario:
Kerstjens, S., et al. (2026). A lineage-based model of scalable positional information in vertebrate brain development. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2025.12.043. https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01000-1
Un nuevo avance científico promete revolucionar el estudio y tratamiento de enfermedades neurológicas. Investigadores han logrado adaptar una innovadora plataforma de monitoreo “de la sangre al cerebro” a primates, abriendo la puerta a una comprensión más profunda de condiciones como la adicción o la enfermedad de Huntington.
Utilizando Marcadores de Actividad Liberados (RMAs), proteínas diseñadas para cruzar la barrera hematoencefálica, los científicos ahora pueden rastrear la expresión génica y la actividad celular en el cerebro a través de un simple análisis de sangre. Esta tecnología permite observar la evolución de las enfermedades neurológicas en un mismo individuo con un nivel de precisión sin precedentes, superando las limitaciones de las técnicas de imagen actuales.
Puntos clave:
La investigación, publicada en la revista Neuron, fue liderada por el bioingeniero Jerzy Szablowski de la Universidad de Rice y sus colaboradores en el laboratorio de Vincent Costa en la Universidad de Emory. Los RMAs han demostrado ser tan efectivos en monos como lo fueron en ratones, lo que sugiere que podrían estar listos para ser probados en ensayos clínicos en humanos.
Szablowski explicó que esta tecnología podría permitir a los médicos monitorear el momento exacto en que un gen comienza a impulsar una enfermedad, abriendo una ventana para intervenir antes de que se produzca un daño permanente. La capacidad de monitorear la misma persona a lo largo del tiempo es especialmente importante en la investigación cerebral, como en el estudio de la adicción, donde se necesita observar la evolución de los cambios genéticos y su impacto en la salud y la enfermedad.
Este avance se basa en la observación de que las terapias con anticuerpos fallaban porque estos migraban rápidamente del cerebro al torrente sanguíneo. Szablowski se centró en la parte de los anticuerpos que les permite cruzar la barrera hematoencefálica y la utilizó como base para los nuevos marcadores sintéticos.
La investigación fue financiada por la David and Lucile Packard Foundation y los National Institutes of Health.
R: No exactamente. Es más como “leer la salud” del cerebro. La tecnología detecta qué genes se activan y desactivan en neuronas específicas, lo que permite a los científicos comprender cómo el cerebro cambia físicamente en respuesta a una enfermedad o un medicamento, lo cual es esencial para desarrollar terapias personalizadas.
R: La transición de ratones a primates es el mayor obstáculo en la investigación médica. Dado que la “señal de salida” que permite que la proteína abandone el cerebro es notablemente similar entre especies, sugiere que esta plataforma está lista para ser probada como una herramienta para ensayos clínicos en humanos.
R: Actualmente, a menudo solo vemos el daño después de que una persona ha fallecido o a través de una resonancia magnética borrosa. Esta herramienta permite a los médicos monitorear el momento exacto en que un gen comienza a impulsar una enfermedad, brindándoles una oportunidad para intervenir antes de que se produzca un daño permanente.
Autor: Silvia Cernea Clark
Fuente: Rice University
Contacto: Silvia Cernea Clark – Rice University
Imagen: La imagen es cortesía de Neuroscience News
Investigación Original: Acceso abierto.
“Synthetic Serum Markers Enable Noninvasive Monitoring of Gene Expression in Primate Brains” por Sangsin Lee, McKenna Romac, Sho Watanabe, Mykyta Chernov, Honghao Li, Emma Raisley, Kathryn Rothenhoefer, Zachary Dahlquist, Jerzy Szablowski y Vincent Costa. Neuron
DOI:10.1016/j.neuron.2026.01.003
Resumen
Synthetic Serum Markers Enable Noninvasive Monitoring of Gene Expression in Primate Brains
Demostramos un enfoque no invasivo para medir la expresión de transgenes en los cerebros de primates no humanos utilizando ensayos basados en sangre con reporteros diseñados genéticamente denominados marcadores de actividad liberados (RMAs).
Los RMAs cruzan la barrera hematoencefálica a través de la transcitosis inversa, lo que permite la detección de marcadores derivados del cerebro en el torrente sanguíneo.
Utilizando este enfoque, demostramos el monitoreo repetido de múltiples transgenes expresados en regiones corticales y subcorticales durante varias semanas.
Los RMAs son lo suficientemente sensibles para detectar la expresión de AAV dependiente de Cre específica del circuito, y las señales de RMA se correlacionan con la cuantificación histológica de la expresión génica en el tejido neural.
En conjunto, estos hallazgos establecen la plataforma RMA como una herramienta rentable y repetible para estudios de neurociencia en primates no humanos, lo que permite una medición sensible y multiplexada de la expresión génica cerebral con un simple análisis de sangre.
El dolor crónico es una de las condiciones de salud más comunes en todo el mundo. El dolor de espalda es el tipo más frecuentemente reportado, seguido de cerca por el dolor de cabeza y facial relacionado con la articulación de la mandíbula, en forma de trastorno de la articulación temporomandibular (ATM).
Aunque no pone en peligro la vida como el cáncer o las enfermedades infecciosas, el dolor crónico puede disminuir drásticamente la calidad de vida y la esperanza de vida funcional. A medida que disminuye la movilidad, las personas pueden enfrentar opciones de carrera limitadas y dificultades cada vez mayores para realizar actividades diarias básicas. Estudios epidemiológicos sugieren que el dolor crónico puede acortar la esperanza de vida hasta en 10 años debido a la reducción de la actividad física y el deterioro general de la salud.
«El dolor en las articulaciones y músculos faciales puede interferir con la alimentación y el habla. El dolor crónico puede ser devastador con el tiempo», afirmó el Dr. Armen N. Akopian, profesor del Departamento de Endodoncia en la Facultad de Odontología de UT Health San Antonio.
Una nueva inversión en la investigación del dolor de ATM
Un estudio de cinco años, con una financiación de 9 millones de dólares del Instituto Nacional de Neurología y Trastornos Neurológicos (NINDS) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), que comenzó en 2022, recibió recientemente la aprobación en la marca de tres años, lo que permite a los investigadores continuar su trabajo examinando los mecanismos biológicos de los trastornos de la ATM. El proyecto de UT San Antonio forma parte de un consorcio nacional de cinco instituciones que llevan a cabo estudios complementarios en todo el país.
El objetivo final es crear una plataforma de lanzamiento para el desarrollo del primer tratamiento dirigido y no opioide para el dolor crónico asociado con la disfunción muscular y articular.
La inversión continua del NIH brinda a UT San Antonio la oportunidad de expandir su impacto científico y su visibilidad institucional en la investigación del dolor.
«Para UT San Antonio, esta subvención eleva nuestra visibilidad nacional y valida el Centro de Investigación en Terapéutica del Dolor y Adicción que hemos construido», dijo Akopian. «Si aprovechamos bien esta oportunidad, puede conducir a avances que transformen el campo y establezcan firmemente a nuestra institución como líder en la investigación del dolor».
Mapeando la biología del dolor facial
Durante esta fase del proyecto, el equipo de UT San Antonio tiene como objetivo identificar y caracterizar las neuronas trigéminas que inervan los músculos faciales y los tejidos de la ATM, catalogando las diferencias entre ratones y ratas machos, hembras y mayores con y sin trastorno de la ATM. Los investigadores también crearán mapas detallados de las neuritas aferentes (proyecciones del cuerpo celular de una neurona) que inervan los músculos faciales y los tejidos de la ATM, definiendo su ubicación, plasticidad y fenotipo en ratones y primates no humanos. Estos mapas ayudarán a los científicos a comprender dónde y cómo se origina el dolor y cómo viaja a otras partes del cuerpo.
El trabajo se extiende también a estudios en humanos, con el equipo examinando y catalogando la plasticidad nerviosa y celular en tejidos de pacientes con mialgia y trastornos de la ATM.
En el centro de este esfuerzo se encuentra un enfoque en la excitabilidad neuronal. El dolor comienza cuando las neuronas sensoriales se sensibilizan y se vuelven hiperexcitables, un proceso moldeado por las interacciones entre neuronas y células no neuronales en los músculos y las articulaciones.
«Aunque el dolor finalmente se procesa en el cerebro, primero debe ser generado por las neuronas sensoriales», dijo Akopian. «Así como la visión requiere ojos para iniciar el procesamiento visual, el dolor requiere neuronas sensoriales funcionales. Sin comprender lo que sucede en este punto inicial y focal, no podemos diseñar tratamientos eficaces».
De la sensibilización al dolor crónico
Después de la sensibilización, los estímulos que antes eran inofensivos pueden volverse dolorosos, un fenómeno conocido como alodinia. Los estímulos dolorosos también pueden volverse desproporcionadamente severos, una condición llamada hiperalgesia.
El equipo de Akopian examina el dolor en múltiples niveles, incluida la experiencia reportada por el paciente, los patrones de disparo neuronal, los cambios en la expresión génica que controlan la excitabilidad y la señalización de las células no neuronales en los tejidos afectados. Estos datos ayudan a identificar objetivos biológicamente significativos para el tratamiento del dolor crónico.
Clínicamente, incluso las reducciones modestas del dolor pueden ser transformadoras. En una escala de dolor estándar de 10 puntos, una reducción del 25% puede cambiar el dolor de un 8 a un 6, haciéndolo tolerable, o de un 5 a un 3, haciéndolo apenas perceptible.
«Nuestro objetivo es vincular estas experiencias de dolor con cambios medibles en los patrones de disparo neuronal y la expresión génica», dijo Akopian.
La transcriptómica revela una especialización inesperada
Una de las herramientas más poderosas que impulsan el estudio es la elaboración de perfiles transcriptómicos. Desde 2015, Akopian y su equipo han completado docenas de estudios analizando neuronas de los ganglios trigéminos y de la raíz dorsal.
«Nuestro trabajo, y el de un consorcio del NIH paralelo conocido como Precision U19, ha revelado que las neuronas trigéminas son mucho más especializadas de lo que se pensaba», dijo Akopian. «Las neuronas que inervan la piel facial no son las mismas que las que inervan los músculos, las articulaciones, la lengua o la duramadre, que está involucrada en el dolor de cabeza».
El equipo está ahora aproximadamente en un 80% de finalización de un mapa completo de las neuronas que inervan los músculos faciales clave involucrados en la masticación y el habla, así como la articulación temporomandibular en sí. Cada tipo de neurona es distinto tanto en la expresión génica como en las propiedades funcionales. Una vez completado, el mapa representará un gran avance en la comprensión de la biología del dolor facial.
Creación de recursos de datos compartidos
Además de los hallazgos experimentales, el consorcio contribuirá con datos transcriptómicos y clínicos a los repositorios del NIH. Estos incluyen cuestionarios para pacientes y conjuntos de datos moleculares.
«Estos conjuntos de datos centralizados y armonizados son esenciales para los metaanálisis de alta calidad», dijo Akopian. «El NIH quiere eliminar el cuello de botella creado por conjuntos de datos incompatibles al garantizar que los datos se validen y sean accesibles para los investigadores calificados».
Este enfoque seguro y estandarizado acelera el descubrimiento al tiempo que protege la privacidad del paciente y la integridad de los datos.
Hacia soluciones no opioides para el dolor crónico
El mapeo detallado y la comprensión mecanicista del dolor de la ATM proporcionan un marco para descubrir nuevas terapias para el dolor no opioides. El objetivo a largo plazo es desarrollar tratamientos diseñados específicamente para el dolor crónico, no solo para el dolor agudo.
La mayoría de los medicamentos para el dolor existentes suprimen temporalmente los síntomas, pero no evitan que el dolor se vuelva crónico. Algunos, como los opioides, pueden provocar tolerancia y dependencia, lo que requiere dosis cada vez mayores y conlleva un riesgo de adicción.
«Nuestro objetivo es fundamentalmente diferente», dijo Akopian. «Queremos identificar la transición del dolor agudo al crónico. Cuando el dolor crónico ya está presente, queremos resolverlo activamente. Esto requiere atacar los mecanismos biológicos que sustentan el dolor crónico, no solo enmascarar los síntomas. Un fármaco que realmente prevenga o resuelva el dolor crónico sería revolucionario».
La terapia génica ha demostrado ser exitosa en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo inmunodeficiencias, ceguera hereditaria, hemofilia y, más recientemente, la enfermedad de Huntington, un trastorno neurológico fatal.
Un avance publicado en la revista Neuron refuerza la evidencia de que esta técnica podría desbloquear terapias personalizadas potentes. Bioingenieros de la Universidad de Rice, liderados por Jerzy Szablowski, en colaboración con investigadores del laboratorio de Vincent Costa en la Universidad de Emory, han descubierto que los marcadores de actividad liberados (RMAs) – proteínas diseñadas para cruzar la barrera hematoencefálica y permanecer en la sangre durante horas, proporcionando una forma fiable y no invasiva de obtener información sobre la expresión génica en el cerebro – funcionan tan bien en monos como en ratones.
Los estudios en modelos animales grandes son una parte crítica del proceso para llevar un descubrimiento de laboratorio a un tratamiento que salve vidas. La mayoría de las investigaciones no llegan a esta etapa.
«Nuestro estudio demuestra que es relativamente fácil trasladar esta técnica no invasiva entre especies», afirmó Szablowski. «Esto es emocionante porque los RMAs son una herramienta extremadamente sensible que podría utilizarse para rastrear tan solo decenas o cientos de neuronas a la vez, algo que ninguna técnica de imagen o monitoreo existente puede lograr con ese nivel de precisión.»
Además de la precisión, la tecnología RMA también es versátil y adaptable: se pueden diseñar diferentes marcadores séricos para rastrear múltiples genes en diferentes regiones del cerebro.
«La detección de proteínas puede ser multiplexada», explicó Szablowski. «En el futuro, debería ser posible detectar un gran número de diferentes marcadores séricos sintéticos en una sola muestra utilizando una variedad de técnicas bioquímicas, como la espectrometría de masas o la secuenciación de proteínas de una sola molécula.»
Monitorear la expresión génica en el cerebro vivo e intacto podría revelar información crucial sobre la actividad celular, los procesos cognitivos complejos y cómo se inician y progresan las enfermedades neurológicas. Al obtener esta información mediante un simple análisis de sangre, se vuelve factible rastrear el mismo cerebro individual a lo largo del tiempo.
«En la investigación cerebral, el monitoreo longitudinal es especialmente importante», señaló Szablowski, citando la adicción como ejemplo. «Las lecturas terminales o las biopsias son instantáneas. Al monitorear al mismo individuo a lo largo del tiempo, podemos ver los efectos posteriores de la expresión génica y cómo moldean la enfermedad o la fisiología futura.»
«Para comprender afecciones como la adicción, se necesita más que una sola instantánea del cerebro. Necesitamos ver la película, no solo una fotografía. El seguimiento del cerebro vivo a lo largo del tiempo nos permite observar realmente qué genes impulsan estos cambios a medida que ocurren.»
Szablowski desarrolló la plataforma RMA basándose en la observación de que las terapias con anticuerpos fracasaban porque los anticuerpos se migraban rápidamente del cerebro al torrente sanguíneo. Se centró en la parte de los anticuerpos que les permite cruzar la barrera hematoencefálica y la utilizó como base para los reporteros sintéticos.
«Es una pequeña parte de una proteína que es responsable de la salida de la proteína de la célula al espacio entre células, a la matriz extracelular», explicó Szablowski. «Simplemente cambiar la versión del ratón de este dominio de proteína por la versión del macaco rhesus fue suficiente para que el reportero fuera funcional en la otra especie.»
Costa, coautor principal y colaborador en el estudio, es profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en Emory. Él y Szablowski comenzaron a colaborar después de que Costa leyera un preimpreso del artículo en el que Szablowski describió por primera vez la plataforma RMA y decidió que quería probarla en un modelo animal grande. Los dos comenzaron a trabajar juntos de inmediato, lo que resultó en el artículo actual, un testimonio de cómo la ciencia abierta puede ayudar a acelerar el progreso de la investigación.
«Al eliminar el cuello de botella de la imagen cerebral compleja y repetida, esta plataforma cambia por completo las matemáticas para la neurociencia de primates», dijo Costa. «Ahorra tiempo y recursos cruciales, lo que nos permite llevar a cabo los estudios a largo plazo y complejos necesarios para cerrar la brecha entre los modelos animales y los tratamientos humanos.»
La investigación fue apoyada por la Fundación David y Lucile Packard (2021-73005) y los Institutos Nacionales de la Salud (R01MH125824, P51OD011132, P51OD011092). El contenido de este comunicado de prensa es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de las entidades financiadoras.
Un estudio reciente publicado en la revista Nature ha delineado la neurogénesis en el hipocampo humano a lo largo de la edad adulta, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA), al tiempo que señala que la relevancia funcional de estos procesos para la cognición humana aún no se comprende completamente.
Los mecanismos epigenéticos y transcripcionales subyacentes a la generación de neuronas a partir de células madre neurales (CMN) están bien establecidos en roedores. La neurogénesis hipocampal desempeña un papel vital en la memoria y el aprendizaje al reclutar neuronas inmaduras en circuitos de memoria y promover la formación de la memoria. La neurogénesis disminuye con la edad y se ve afectada en modelos de EA en ratones.
En contraste, el destino de la neurogénesis en humanos está poco definido. La ocurrencia de neurogénesis en el hipocampo adulto ha sido objeto de debate. Se ha confirmado la presencia de neuronas inmaduras en el cerebro humano adulto y en la EA. Un subconjunto de células progenitoras muestra signos de proliferación continua en el cerebro humano adulto; sin embargo, persisten lagunas clave en el conocimiento, particularmente con respecto a cómo estas firmas moleculares se traducen en resultados cognitivos funcionales.
Los investigadores analizaron núcleos aislados de hipocampos post mortem humanos utilizando un ensayo de accesibilidad de la cromatina con secuenciación de transposasa (snATAC-seq) y secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq). Se analizaron perfiles de secuencia de 85.977 núcleos de adultos jóvenes con memoria intacta, denominados la cohorte de adultos jóvenes, para establecer vías reguladoras neurogénicas.
La agrupación no supervisada de datos de snRNA-seq identificó 12 tipos de células en el hipocampo, incluidos neuroblastos, astrocitos, neuronas inmaduras, células granulares maduras, células progenitoras de oligodendrocitos y oligodendrocitos maduros. Los análisis de expresión diferencial de genes y de vías identificaron 169 vías y 4.166 genes expresados diferencialmente (DEG), todos ellos sobreexpresados en neuroblastos en comparación con los oligodendrocitos maduros.
Se examinaron los tiempos latentes de los grupos de neuroblastos, astrocitos, células granulares maduras y neuronas inmaduras para identificar las CMN y sus trayectorias de desarrollo utilizando el análisis de velocidad de ARN. Esto mostró un flujo direccional desde las CMN hacia los astrocitos y hacia los neuroblastos hasta las células granulares maduras a través de las neuronas inmaduras. Las CMN expresaron bajos niveles de marcadores neuronales, pero altos niveles de sustitutos de la pluripotencia en comparación con las neuronas inmaduras y los neuroblastos.
El análisis snATAC-seq permitió una evaluación ortogonal de la pluripotencia a través de la accesibilidad de la cromatina. Se observó una alta accesibilidad de la cromatina en regiones asociadas con el potencial multilineal en las CMN. En contraste, los sustitutos de la maduración neuronal mostraron altos niveles de cromatina abierta en las neuronas inmaduras y los neuroblastos. Las regiones de accesibilidad diferencial (DAR) y los DEG superiores en las CMN se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos.
Por el contrario, las DAR y los DEG superiores en los neuroblastos se redujeron en las CMN. Los DEG superiores en las neuronas inmaduras tenían baja expresión en las CMN y expresión moderada en los neuroblastos. Las vías de desarrollo se redujeron en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, pero se enriquecieron en las CMN. Los motivos superiores en las CMN incluyeron el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3), STAT4, STAT5, factor nuclear I B (NFIB) y gen similar a adenoma pleomórfico 1 (PLAGL1).
En las neuronas inmaduras, los motivos superiores incluyeron el factor nuclear eritroide 2 (NFE2), PBX homeobox 2 (PBX2), Meis homeobox 2 (MEIS2) y factor regulador X2 (RFX2). Estos patrones sugieren un cambio de factores de transcripción que promueven la proliferación y el mantenimiento de las CMN a aquellos que regulan la diferenciación y la maduración en las neuronas inmaduras. Los investigadores examinaron entonces los efectos del diagnóstico cognitivo y la edad en la neurogénesis.
Se secuenciaron núcleos hipocampales de personas mayores sanas sin deterioro cognitivo, adultos con EA y adultos con patología intermedia preclínica. También se analizaron muestras de SuperAgers. Estos individuos tenían 80 años o más y obtuvieron resultados en pruebas de memoria episódica comparables o mejores que los de personas de entre 50 y 59 años. Todos los tipos de células detectados en la cohorte de adultos jóvenes se observaron en estos grupos.
Los grupos de EA y patología preclínica tenían significativamente más CMN que las personas mayores sanas. La cohorte de EA tenía significativamente menos neuronas inmaduras y neuroblastos que los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, y menos neuronas inmaduras que el grupo de patología preclínica. La mayoría de los cambios relacionados con el diagnóstico y la edad se observaron en los recuentos de DAR en lugar de los recuentos de DEG, lo que destaca la accesibilidad de la cromatina como un discriminador más fuerte de las trayectorias cognitivas que la abundancia de transcritos.
Un subconjunto de DAR se redujo específicamente en las neuronas inmaduras y los neuroblastos en el grupo de patología preclínica en comparación con los SuperAgers, las personas mayores sanas y los adultos jóvenes. Estas DAR se redujeron aún más en la EA. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en la accesibilidad de la cromatina pueden contribuir a trayectorias neurogénicas interrumpidas durante el deterioro cognitivo. Algunos de los primeros cambios relacionados con la edad fueron detectables en la accesibilidad de la cromatina en la etapa de las CMN.
La cohorte de SuperAgers exhibió un número significativamente mayor de neuronas inmaduras en comparación con otros grupos y más neuroblastos que la cohorte de EA. Este perfil fue atribuible a los patrones de DAR. La cohorte de SuperAgers tenía 7.058 y 674 DAR sobreexpresados en neuronas inmaduras y neuroblastos, respectivamente, en comparación con otras cohortes.
Se calcularon puntuaciones de resiliencia para detectar la direccionalidad consistente de los efectos de la cromatina y la transcripción en las cohortes en lugar de medir directamente el rendimiento cognitivo. Se observó una firma clara en las neuronas inmaduras y los neuroblastos, con la mayoría de los picos y genes permaneciendo estables en los SuperAgers, los adultos jóvenes y las personas mayores sanas, pero reducidos en la EA.
Análisis adicionales indicaron que la preservación de la integridad de las sinapsis excitatorias era una característica del envejecimiento cognitivo saludable. Las interacciones regulatorias que involucran a los astrocitos y las neuronas piramidales de CA1 también distinguieron el envejecimiento exitoso del envejecimiento patológico. Los autores señalan que los tamaños de cohorte relativamente pequeños y la considerable variabilidad interindividual justifican una interpretación cautelosa.
El estudio delineó firmas moleculares de la neurogénesis en el hipocampo humano y sus cambios a lo largo de la edad y el estado cognitivo. Las diferencias en la accesibilidad de la cromatina a lo largo del espectro neurogénico sugieren que las alteraciones epigenéticas pueden ser firmas más definitivas de las trayectorias cognitivas asociadas al envejecimiento que los cambios en la expresión génica. La delimitación de estos mecanismos y su interacción con la dinámica de la red hipocampal más amplia puede informar estrategias terapéuticas dirigidas a preservar la función cognitiva en el envejecimiento. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer vínculos causales entre estos patrones moleculares y el rendimiento cognitivo.