Un equipo internacional de investigadores, liderado por la Universidad de Michigan, ha desarrollado nuevos métodos que revelan qué regiones del cerebro están activas a lo largo del día con una resolución a nivel de célula individual.
Utilizando modelos de ratón, los investigadores crearon un protocolo experimental y un análisis computacional para rastrear la actividad de las neuronas y las redes cerebrales en diferentes momentos. El estudio, publicado en la revista PLOS Biology, ofrece nuevas perspectivas sobre la señalización cerebral durante el sueño y la vigilia, y abre la puerta a investigaciones más amplias.
«Emprendimos este complejo estudio para comprender la fatiga», explicó el autor principal, Daniel Forger, profesor de matemáticas de la U-M. «Observamos cambios profundos en el cerebro a lo largo del día mientras estamos despiertos, y parecen corregirse durante el sueño.»
Los hallazgos y la metodología empleada podrían conducir a nuevas formas de evaluar objetivamente la fatiga en humanos. Esto, a su vez, podría ayudar a garantizar que profesionales con responsabilidades críticas, como pilotos y cirujanos, estén adecuadamente descansados antes de realizar sus tareas.
«Somos pésimos jueces de nuestra propia fatiga, ya que se basa en nuestro cansancio subjetivo», señaló Forger. «Nuestra esperanza es poder desarrollar ‘firmas’ que nos indiquen si una persona está particularmente fatigada y si puede desempeñar su trabajo de forma segura.»
La investigación contó con el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. y la Oficina de Investigación del Ejército de EE. UU., así como del Programa de Ciencia Fronteriza Humana (HFSP), que promueve trabajos pioneros en las ciencias de la vida a través de la colaboración internacional, un aspecto clave en este estudio.
Una visión más global
Mientras que los investigadores de la U-M desarrollaron los flujos de trabajo matemáticos y computacionales para analizar e interpretar los datos, sus colaboradores en Japón y Suiza desarrollaron un nuevo enfoque experimental.
Utilizaron una técnica de imagen de vanguardia llamada microscopía de hoja de luz, que les permitió generar imágenes tridimensionales de cerebros de ratón. También introdujeron un método de etiquetado genético que hacía que las neuronas activas brillaran bajo el microscopio, permitiendo a los investigadores observar qué células estaban activas y cuándo.
«Sabemos, gracias a estudios de las últimas dos o tres décadas, cómo descifrar cómo un aspecto –un gen o un tipo de neurona, por ejemplo– puede contribuir al comportamiento», comentó Konstantinos Kompotis, coautor del estudio y científico senior en el Laboratorio de Psicofarmacología del Sueño Humano de la Universidad de Zúrich. «Pero también sabemos que lo que gobierna nuestro comportamiento no es solo un gen, una neurona o una estructura dentro del cerebro. Es todo y cómo se conecta e interactúa en un momento dado.»
El HFSP reunió a equipos de tres países para investigar estas conexiones e interacciones en profundidad, incluyendo al equipo de la U-M, el equipo de Zúrich y un equipo japonés liderado por Hiroki Ueda del Laboratorio de Biología Sintética del Centro de Investigación de Sistemas Biológicos y Dinámicos RIKEN.
Trabajando en conjunto, el equipo observó que, en general, al despertar los ratones, la actividad comienza en las capas internas o subcorticales del cerebro. A medida que avanzaba el día (o la noche, ya que son nocturnos), los centros de actividad se desplazaban hacia la corteza en la superficie del cerebro.
«El cerebro no solo cambia su nivel de actividad a lo largo del día o durante un comportamiento específico», explicó Kompotis. «Realmente reorganiza qué redes o regiones comunicantes están a cargo, al igual que las carreteras de una ciudad sirven a diferentes redes de tráfico en diferentes momentos.»
Este hallazgo, y la forma en que se logró, proporcionan los primeros pasos para identificar las firmas de la fatiga y más, según Forger. Por ejemplo, también sospecha que explorar este patrón general podría revelar vínculos con la salud mental.
«Este estudio no aborda ese tema», dijo Forger. «Pero creo que la actividad que vimos en diferentes regiones será importante para comprender ciertos trastornos psiquiátricos.»
Además, Kompotis ya ha comenzado a trabajar con socios industriales para utilizar las técnicas experimentales del equipo para investigar cómo diferentes terapias y candidatos a fármacos afectan la actividad cerebral. Aunque las nuevas técnicas experimentales no son aplicables a los humanos, los investigadores pueden trasladar ciertos hallazgos de modelos de ratón a la fisiología humana, según Forger. Y los enfoques computacionales desarrollados en este estudio son generalizables, según la coautora Guanhua Sun, quien trabajó en este proyecto como estudiante de doctorado en la U-M y ahora es conferenciante en la Universidad de Nueva York.
«Las matemáticas detrás de este problema son en realidad bastante simples», dijo Sun.
Esa simplicidad matemática permitió al equipo combinar sus nuevos datos con conjuntos de datos existentes sobre cerebros de ratón. El desafío, según Sun, fue asegurarse de que la forma en que combinaban esos datos fuera consistente con la biología y la neurología. Siempre que se cumpla ese estándar, el enfoque computacional del equipo podría aplicarse a datos humanos obtenidos mediante EEG, PET y resonancias magnéticas, dijo.
«La forma en que detectamos la actividad cerebral humana es más imprecisa que lo que vemos en nuestro estudio», dijo Sun. «Pero el método que presentamos en este artículo puede modificarse para que se aplique a esos datos humanos. También podría adaptarse para otros modelos animales, por ejemplo, que se utilizan para estudiar el Alzheimer y el Parkinson. Diría que es bastante transferible.»
En un plano más personal, el equipo dedicó este estudio a Steven Brown, un colega que falleció en un accidente aéreo durante el proyecto.
«Steve fue un colaborador perfecto», dijo Forger.
Brown es coautor principal del nuevo estudio y fue profesor y líder de sección de cronobiología e investigación del sueño en la Universidad de Zúrich.
«Aprendimos lo importante que puede ser una persona en la investigación científica, ya sea en la lluvia de ideas o en la conexión de ideas y conceptos. Steve fue un elemento central de esta colaboración», dijo Kompotis. «Es otra razón para estar muy orgullosos de esta historia.»
