Damon Runyon se encuentra brindando apoyo a jóvenes científicos que impulsan la innovación en la investigación contra el cáncer, según reporta News-Medical.
Investigadores de Scripps Research han desarrollado una nueva técnica catalítica para la síntesis de moléculas ramificadas, un avance científico que promete acelerar significativamente el desarrollo de futuros medicamentos.
Un avance en la construcción molecular
Este nuevo enfoque resuelve un problema persistente en la química orgánica: la construcción de marcos moleculares ramificados. Hasta ahora, la creación de estas estructuras complejas representaba un desafío técnico considerable, pero la metodología implementada por los químicos de Scripps Research abre una vía más rápida y eficiente para obtener las estructuras que se encuentran habitualmente en diversos materiales y fármacos.
Impacto en la medicina y la ciencia de materiales
La capacidad de sintetizar estos compuestos de manera más ágil tiene implicaciones directas en la industria farmacéutica, ya que podría optimizar las etapas iniciales del desarrollo de fármacos. Al facilitar la creación de estructuras moleculares complejas, esta técnica permite un acceso más veloz a compuestos esenciales para la medicina moderna y la creación de nuevos materiales.
La metformina podría imitar los beneficios del ejercicio en pacientes con cáncer de próstata
Investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center, perteneciente a la Universidad de Miami Miller School of Medicine, han descubierto que la metformina, un fármaco ampliamente recetado para la diabetes, eleva los niveles de una molécula natural vinculada al ejercicio en hombres con cáncer de próstata, incluso cuando estos no se encuentran físicamente activos.
El estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, indica que el medicamento puede ayudar al organismo a gestionar el peso y la energía durante la terapia hormonal, un periodo en el que el ejercicio puede resultar difícil debido a la fatiga, el dolor, la enfermedad avanzada o los efectos del propio tratamiento.
El ejercicio físico es una de las formas más fiables de apoyar la salud durante el tratamiento contra el cáncer, ya que ayuda a regular la salud cardiovascular, el azúcar en la sangre y el peso, factores que influyen en el bienestar del paciente y en su recuperación posterior. Ante la imposibilidad de algunos pacientes de realizar actividad física regular, los investigadores buscaron determinar si las señales biológicas que confieren estos beneficios podían activarse de otras maneras.
La Dra. Marijo Bilusic, quien estudia la metformina en relación con el tratamiento del cáncer de próstata, señala que este hallazgo ofrece una perspectiva sobre las vías internas que sustentan los beneficios metabólicos del ejercicio y cómo estas pueden mantenerse activas cuando el movimiento es limitado.
Es fundamental precisar que este descubrimiento no sugiere que una pastilla pueda sustituir la actividad física. En cambio, la molécula identificada está relacionada con la salud metabólica general y no con la respuesta del tumor, lo que brinda información sobre cómo los cuidados de apoyo pueden complementar el tratamiento contra el cáncer.
Cuando sumerges la mano en un cubo de hielo, abres la puerta en un día nevado o sientes el hormigueo de una pasta de dientes con mentol, una proteína en tus células nerviosas llamada TRPM8 entra en acción, abriéndose como una pequeña puerta para enviar una señal de “frío” a tu cerebro.
Ahora, investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han descubierto cómo TRPM8 cambia su forma al exponerse a temperaturas frías. El estudio, publicado en Nature el 25 de marzo de 2026, podría algún día utilizarse para ayudar a tratar el dolor provocado por el frío. También responde a una pregunta de larga data sobre por qué las aves, que también tienen TRPM8 en sus células nerviosas, son mucho menos sensibles al frío que los mamíferos.
Siempre todos quieren saber cómo funciona la detección de la temperatura, pero resulta ser una cuestión técnicamente muy desafiante de responder. Por lo tanto, finalmente tener una idea de esto es realmente muy emocionante.
David Julius, PhD, Coautor Principal del Estudio y Profesor de la Universidad de California, San Francisco
Julius es el titular de la Cátedra Morris Herzstein en Biología Molecular y Medicina, presidente de Fisiología y receptor del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2021. Ganó el premio por descubrir TRPV1, que permite a los nervios detectar la capsaicina, el calor picante de los chiles.
Una clave para el descubrimiento del frío fue poder ver las proteínas en movimiento.
«Durante décadas, la biología estructural se ha centrado en capturar proteínas en estados estables y congelados. Este trabajo demuestra que para comprender verdaderamente cómo funciona una proteína, también hay que comprender cómo se mueve», agregó Yifan Cheng, PhD, profesor de bioquímica y biofísica e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) que codirigió el trabajo.
Una proteína obstinada
Los científicos sabían que TRPM8 solo comienza a activarse cuando las temperaturas bajan de unos 21 grados Celsius (79 grados Fahrenheit) y que era responsable tanto de la sensación de frío como de la sensación refrescante del mentol. Sin embargo, a pesar de años de esfuerzo, los investigadores no habían podido capturar su estructura molecular exacta mientras respondía al frío.
TRPM8 se encuentra normalmente incrustado en la membrana externa de las células nerviosas y tendía a desmoronarse cuando los investigadores lo aislaban. La mayoría de los métodos de imagen también dependen de que las proteínas se bloqueen en una estructura única y estable para visualizarlas, lo que limita la capacidad de los científicos para ver estructuras fluidas e intermedias a medida que una proteína cambia de forma.
Los equipos de Julius y Cheng resolvieron esto al visualizar TRPM8 mientras aún estaba incrustado en membranas tomadas directamente de las células.
«Nos dimos cuenta de que la proteína es particularmente sensible a cómo la manejas. Mantenerla en la membrana nativa fue lo que finalmente nos permitió ver lo que realmente estaba sucediendo», dijo Kevin Choi, estudiante de posgrado de UCSF y coautor principal del estudio.
Mapeando el efecto del frío
Para capturar lo que estaba sucediendo a medida que TRPM8 se abría, el equipo utilizó dos técnicas complementarias: la microscopía crioelectrónica (criomicroscopía), que toma imágenes estáticas, y la espectrometría de masas por intercambio de hidrógeno-deuterio (HDX-MS), que es más dinámica.
Para la criomicroscopía, prepararon muestras de la proteína con frío, con mentol o a temperatura ambiente. Luego, congelaron rápidamente las muestras. Esto bloqueó el canal en su configuración en ese momento. La criomicroscopía luego generó instantáneas tridimensionales de la disposición atómica de la proteína.
Utilizaron HDX-MS para rastrear la proteína en tiempo real a medida que cambiaba la temperatura ambiente. El método destacó qué regiones de la molécula se flexionan y se mueven a medida que cambiaba la temperatura. Juntos, los métodos permitieron a los investigadores modelar exactamente cómo TRPM8 se abría por debajo de los 21 grados Celsius.
«Así como mirar una foto de un caballo no te dice qué tan rápido corre, la microscopía electrónica por sí sola no puede decirnos cómo se mueve la molécula y qué impulsa esos movimientos», dijo la coautora principal Xiaoxuan Lin, científica del HHMI que trabaja en el laboratorio de Cheng en UCSF. «Pero combinar estas dos técnicas nos dio una ventana a lo que estaba sucediendo».
El análisis reveló que el frío estabiliza una región específica del canal TRPM8, lo que luego desencadena el movimiento de una hélice clave. Esto permite que una molécula de lípido separada se deslice en ese lugar, bloqueando el canal abierto y manteniendo la señal de frío. Cuando los investigadores compararon TRPM8 humano con la versión aviar de la proteína, que responde al mentol pero es mucho menos sensible al frío, pudieron detectar qué características son específicamente responsables de detectar el frío.
Una lección para la biología estructural
El nuevo trabajo allana el camino para determinar la estructura de otras proteínas dinámicas que normalmente han sido difíciles de visualizar.
«Las lecciones que aprendimos al estudiar este canal son en realidad muy útiles en general», dijo Cheng. «El comportamiento dinámico es fundamental para la función de muchas proteínas, y no se puede comprender el comportamiento dinámico a partir de una sola instantánea de la estructura de una proteína».
Julius y Cheng ahora están aplicando la misma estrategia para comprender mejor TRPV1, el canal sensor de calor que Julius descubrió en 1997. También planean examinar cómo los compuestos que bloquean TRPM8 (varios de los cuales se encuentran en ensayos clínicos para el dolor) afectan la estructura de la proteína. Eso podría contribuir en última instancia a tratamientos más específicos para afecciones como la alodinia al frío, en la que incluso el frío leve desencadena un dolor intenso.
Fuente:
Referencia del diario:
Choi, K. Y., et al (2026). Structural energetics of cold sensitivity. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10276-2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10276-2.
Un equipo de investigación de la Universidad de Oslo ha realizado un descubrimiento significativo que podría acelerar la búsqueda de un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Tras cuatro años de estudio, han identificado una molécula presente en el fruto de la pasión (maracuyá) con el potencial de ralentizar el desarrollo de esta enfermedad.
La molécula en cuestión, llamada alfa-amirina, parece poseer propiedades especiales. Según el profesor asociado Evandro Fei Fang‑Stavem, de la Universidad de Oslo y el Hospital Universitario de Akershus, “nuestro estudio demuestra que la alfa-amirina tiene la capacidad de proteger procesos cerebrales fundamentales. Creemos que podríamos utilizar esta molécula en un medicamento contra la enfermedad de Alzheimer si también funciona en futuros ensayos clínicos”. La investigación ha sido publicada en la revista Advanced Science.
La alfa-amirina actúa como un «guardián cerebral»
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral de desarrollo lento y la causa más común de demencia. Los afectados experimentan problemas de memoria, dificultades con el lenguaje y desorientación, además de cambios en la personalidad. La enfermedad se produce por la acumulación de productos de desecho en el cerebro, proteínas que dañan las células nerviosas y eventualmente las destruyen.
La alfa-amirina actúa como una especie de «guardián cerebral», asegurando que esta acumulación de residuos no se produzca.
Dra. Shu‑qin Cao, investigadora postdoctoral y primera autora del estudio, Universidad de Oslo
Las células cerebrales son vulnerables al envejecimiento
El cerebro necesita una gran cantidad de energía para funcionar correctamente. Cuando se acumulan productos de desecho, las «fábricas de energía» del cerebro, conocidas como mitocondrias, no pueden producir suficiente energía. Con el envejecimiento, las células cerebrales tienen dificultades para eliminar estos residuos. “Nuestras células cerebrales son vulnerables a los cambios que se producen en el cuerpo con la edad. Dependen de que las mitocondrias produzcan suficiente energía, pero este sistema no funciona tan bien cuando se acumulan productos de desecho”, explica Cao, añadiendo: “Por lo tanto, el hecho de que la alfa-amirina presente en el fruto de la pasión proteja realmente a las mitocondrias es un hallazgo importante”.
Mejora de la memoria en ratones con Alzheimer
En el estudio, los investigadores observaron que los ratones con enfermedad de Alzheimer que recibieron suplementos de alfa-amirina acumularon menos productos de desecho y obtuvieron mejores resultados en las pruebas de memoria. “La alfa-amirina apoyó el sistema de control propio del cerebro y ayudó a las células a eliminar los residuos y a evitar entornos inflamatorios, permitiendo que las mitocondrias funcionaran normalmente”, afirma Cao.
¿Cómo funciona la alfa-amirina?
Los investigadores también investigaron por qué la molécula del fruto de la pasión protege las mitocondrias. Descubrieron que la alfa-amirina modula la cascada DLK-SARM1-ULK1 para promover la activación de ULK1, un mecanismo que podría explicar cómo la molécula protege el cerebro. “La proteína ULK1 desempeña un papel importante en el control de calidad de las mitocondrias al iniciar la autofagia y facilitar la eliminación de las mitocondrias dañadas”, explica Cao. Además, encontraron que la alfa-amirina permanece en el torrente sanguíneo el tiempo suficiente para actuar como un ingrediente activo en un futuro medicamento, y que puede llegar al cerebro en ratones sanos.
La alimentación y la salud cerebral a largo plazo
El fruto de la pasión no es la única fuente de alfa-amirina; también se encuentra en otras frutas y verduras coloridas, como los tomates y los arándanos americanos/europeos. “Sabemos por investigaciones previas que consumir frutas y verduras coloridas es bueno para el cerebro. Ahora vemos que estos beneficios probablemente provienen de ingredientes naturales presentes en este tipo de alimentos, especialmente en el fruto de la pasión. Estos ingredientes protegen las mitocondrias y ayudan a preservar la memoria. Aunque se necesita más investigación, cada vez hay más evidencia científica de que lo que comemos hoy puede influir en nuestra salud cerebral en los años venideros”, señala la Dra. Shu‑qin Cao.
En busca de un futuro medicamento contra el Alzheimer
Los investigadores creen estar en el camino de desarrollar un posible futuro medicamento para la enfermedad de Alzheimer. “Nos gustaría continuar investigando la alfa-amirina, incluyendo la realización de ensayos clínicos sobre su biodisponibilidad, seguridad y eficacia contra la demencia, cuando haya financiación y recursos disponibles”, explica Cao. De hecho, la Universidad de Oslo ha concedido una licencia para el desarrollo comercial de la alfa-amirina a una empresa con sede en Hong Kong, HK LONGEVITY SCIENCE LABORATORY.
Los investigadores también investigaron la correlación entre un alto consumo de frutas y verduras coloridas y nutritivas y el riesgo de demencia en la población humana, utilizando datos epidemiológicos de 10 años. “Nuestros datos epidemiológicos indican claramente que un alto consumo de frutas y verduras coloridas y nutritivas, como el fruto de la pasión, se correlaciona con un bajo riesgo de demencia; y nuestro estudio preclínico de 5 años, liderado por Cao, ha revelado los mecanismos por los que una molécula del fruto de la pasión puede retrasar la progresión de la demencia en modelos animales y de células madre de Alzheimer”, concluye Fang-Stavem.
Una colaboración internacional
Este proyecto fue iniciado y liderado por el profesor Evandro Fei Fang-Stavem, con la Dra. Shu-qin Cao como primera autora, ambos de la Universidad de Oslo. Los codirectores del proyecto fueron la profesora Patricia Boya (Universidad de Friburgo, Friburgo, Suiza) y el profesor Tewin Tencomnao (Universidad de Chulalongkorn, Pathum Wan, Bangkok, Tailandia). El codirector fue el Dr. Juan Ignacio Jiménez-Loygorri (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, España). Otros colaboradores clave del proyecto fueron el profesor Ding Ding (Hospital Huashan, Universidad Fudan, China), la profesora Cornelia van Duijn (Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido) y el profesor Nektarios Tavernarakis (Universidad de Creta, Heraklion, Grecia).
Fuente:
Referencia del diario:
Cao, S., et al. (2026). The Mitochondrial Guardian α‐Amyrin Mitigates Alzheimer’s Disease Pathology via Modulation of the DLK‐SARM1‐ULK1 Axis. Advanced Science. DOI: 10.1002/advs.202512374. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512374
Optibrium, un desarrollador líder de software y soluciones de inteligencia artificial para el diseño molecular, ha anunciado hoy un nuevo plugin de QuanSA™ para PyMOL, que proporciona una interfaz gráfica de usuario (GUI) intuitiva para su método de predicción de afinidad de unión basada en ligandos, parte de la plataforma de modelado molecular 3D BioPharmics de la compañía. La nueva interfaz facilita a los químicos el acceso a predicciones de afinidad precisas que guían el diseño de compuestos potentes y reduce la carga de síntesis y pruebas en la optimización de candidatos.
Originalmente desarrollado como una herramienta de línea de comandos para usuarios expertos en computación, QuanSA (Análisis Cuantitativo del Campo Superficial) ahora es accesible para la comunidad química en general como un nuevo plugin para PyMOL. Las visualizaciones claras del plugin identifican las interacciones clave que impulsan la afinidad molecular, proporcionando información esencial que permite a los usuarios optimizar la potencia de sus moléculas.
QuanSA es un método diferenciado y validado que predice la afinidad de una molécula de fármaco potencial por su objetivo biológico. Su enfoque de aprendizaje automático, motivado físicamente, modela explícitamente los factores que rigen el reconocimiento y la unión molecular. Esto ofrece una precisión equivalente a los métodos de simulación líderes, como la perturbación de energía libre (FEP), pero a una fracción del coste computacional y sin requerir una estructura proteica. QuanSA permite que las predicciones de afinidad precisas estén disponibles mucho antes en un proyecto y hace que estas predicciones sean aplicables a más compuestos y a una gama más amplia de objetivos.
El plugin de QuanSA sigue a la reciente introducción de una interfaz de PyMOL para Surflex-Dock, el método de acoplamiento molecular de Optibrium, y refleja los esfuerzos continuos de la compañía para hacer que los sofisticados métodos de modelado 3D sean más accesibles. La interfaz de línea de comandos seguirá estando totalmente soportada para usuarios expertos y aplicaciones de cribado a gran escala.
El descubrimiento temprano de fármacos se basa en predicciones precisas de la afinidad de unión. Se ha demostrado que QuanSA ofrece una precisión equivalente a los métodos de simulación más avanzados, pero a una fracción del coste computacional e incluso cuando no se dispone de una estructura proteica. Poner esta capacidad en manos de la comunidad científica en general a través de una interfaz visual intuitiva es un paso importante. Cuanto más ampliamente se apliquen estas predicciones, mayor será el impacto que puedan tener en el descubrimiento de fármacos.»
Ann Cleves, VP de Ciencia Aplicada, División BioPharmics, Optibrium
Matthew Segall, Director Ejecutivo de Optibrium, añadió: «Entender por qué una molécula se une a un objetivo, y no solo con qué fuerza, es muy valioso en la optimización de candidatos. Con el nuevo plugin de PyMOL, los equipos ahora pueden visualizar las interacciones clave que impulsan la afinidad junto con las predicciones probadas de QuanSA, lo que les proporciona la información necesaria para tomar decisiones de diseño mejores y más seguras. El resultado es un camino más informado y eficiente hacia un candidato preclínico.»
El plugin de QuanSA para PyMOL está disponible para los titulares de licencias de BioPharmics sin coste adicional.
Investigadores podrían haber descubierto una nueva vía para diagnosticar y tratar la depresión mayor en sus etapas iniciales, brindando a los pacientes la mejor oportunidad de recuperación.
Investigadores de la Universidad de Queensland, en colaboración con la Universidad de Minnesota, analizaron los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) –conocida como la «moneda energética» de las células– en el cerebro y las células sanguíneas de jóvenes con depresión.
La Dra. Susannah Tye, asociada del Queensland Brain Institute (QBI) de la UQ, señaló que esta es la primera vez que se identifican patrones en estas moléculas relacionadas con la fatiga tanto en el cerebro como en el torrente sanguíneo de jóvenes diagnosticados con trastorno depresivo mayor (TDM).
Esto sugiere que los síntomas de la depresión podrían tener su origen en cambios fundamentales en la forma en que las células cerebrales y sanguíneas utilizan la energía.
La fatiga es un síntoma común y difícil de tratar en el TDM, y puede llevar años encontrar el tratamiento adecuado.
El progreso en el desarrollo de nuevos tratamientos ha sido limitado debido a la falta de investigación, y esperamos que este importante avance pueda conducir a una intervención temprana y tratamientos más específicos.
Dra. Susannah Tye, Investigadora Asociada, Queensland Brain Institute de la UQ
Durante el estudio, un equipo de la Universidad de Minnesota recolectó muestras de sangre y escaneos de 18 personas de entre 18 y 25 años que habían sido diagnosticadas con TDM.
Estas muestras fueron analizadas por el equipo del QBI y comparadas con muestras de participantes que no presentaban depresión.
El investigador del QBI, Dr. Roger Varela, explicó que encontraron que las células de personas con depresión producían más moléculas de energía en reposo, pero tenían una capacidad reducida para aumentar la producción de energía bajo estrés.
«Esto sugiere que las células podrían estar sobrecargadas de trabajo en las primeras etapas de la enfermedad, lo que podría conducir a problemas a largo plazo», afirmó el Dr. Varela.
«Fue sorprendente, porque cabría esperar que la producción de energía en las células fuera menor en personas con depresión.
«Esto indica que, en las etapas iniciales de la depresión, las mitocondrias en el cerebro y el cuerpo tienen una capacidad reducida para hacer frente a una mayor demanda de energía, lo que puede contribuir a un estado de ánimo bajo, una motivación reducida y una función cognitiva más lenta.»
El Dr. Varela espera que esta investigación ayude a desestigmatizar la depresión.
«Esto demuestra que se producen múltiples cambios en el cuerpo, incluido el cerebro y la sangre, y que la depresión afecta la energía a nivel celular», señaló.
«También demuestra que no todas las depresiones son iguales; cada paciente tiene una biología diferente y cada paciente se ve afectado de manera diferente.
«Esperamos que esta investigación conduzca a opciones de tratamiento más específicas y eficaces.»
El estudio fue liderado por la Dra. Katie Cullen de la Universidad de Minnesota, y la técnica de imagen utilizada para medir la producción de ATP en el cerebro fue desarrollada por los profesores Xiao Hong Zhu y Wei Chen.
La investigación se publicó en Translational Psychiatry.
Source:
Journal reference:
Cullen, K. R., et al. (2026). ATP bioenergetics and fatigue in young adults with and without major depression. Translational Psychiatry. DOI: 10.1038/s41398-026-03904-y. https://www.nature.com/articles/s41398-026-03904-y
La edad es más que un simple número. Mientras que los neurocientíficos solían considerar el envejecimiento cognitivo como una única tendencia, ahora se dan cuenta de que las vastas diferencias individuales requieren un enfoque más predictivo y personalizado. A medida que descubren más factores que afectan la cognición con el tiempo, se están dando cuenta de que modelar el cerebro envejecido requiere datos más diversos de los que se capturaban tradicionalmente.
«Necesitamos reconocer que la forma en que las personas envejecen es un proceso tan biológico como social», afirma Randy McIntosh de la Universidad Simon Fraser, quien preside un simposio en la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia Cognitiva (CNS) sobre la resiliencia cerebral.
«Esto significa que no existe una sola molécula o proteína que sea un biomarcador del envejecimiento cerebral saludable; habrá una combinación de varios factores. Y capturar la intersección entre lo que sucede en nuestros cerebros y lo que sucede en nuestro entorno y en nuestra cultura es difícil, pero también es una oportunidad emocionante, especialmente en esta era de aprendizaje automático», explica.
De hecho, como se presentará hoy en la conferencia de la CNS en Vancouver, Columbia Británica, los investigadores ahora están buscando más allá del escáner de resonancia magnética funcional (fMRI) para incorporar una amplia gama de datos en sus estudios de la cognición a lo largo de la vida, desde el sueño y la salud vascular hasta la religiosidad y el estilo de vida.
Al mismo tiempo, también están ampliando el grupo de personas que estudian, moviéndose hacia muestras más representativas de la población, así como las condiciones en las que prueban la salud cerebral, pasando de tareas de laboratorio estrictamente controladas a entornos más naturalistas, como ver películas. Nuevos datos muestran cómo, por ejemplo, incluso niveles bajos de depresión pueden influir en el deterioro cognitivo.
En conjunto, estos esfuerzos están creando una imagen más amplia del cerebro envejecido, una que no solo puede ayudar a informar el diagnóstico y el tratamiento de trastornos clínicos como la depresión, la demencia y la enfermedad de Alzheimer, sino que también puede ayudar a las personas sanas a optimizar mejor su cognición.
Descubriendo el papel de la depresión
La neurocientífica cognitiva Audrey Duarte ha visto un cambio tremendo en el envejecimiento cognitivo en las últimas décadas.
“Antiguamente, veíamos la edad como joven versus viejo, pero cuando analizábamos nuestros datos, dos personas de 70 años podían ser increíblemente diferentes en cómo se desempeñaban en las evaluaciones cognitivas, su salud general, enfermedades relacionadas con la edad, y así sucesivamente. Y nuestros modelos de envejecimiento cognitivo simplemente no incorporaban factores de diferencia individual»,
Audrey Duarte, Neurocientífica Cognitiva, Sociedad de Neurociencia Cognitiva
Para Duarte y su equipo de la Universidad de Texas en Austin, este cambio ha significado mirar más allá de los factores genéticos que contribuyen al envejecimiento para comprender algunos de los factores más «maleables», cosas que las personas pueden cambiar o hacer a cualquier edad para ayudar a conferir resiliencia cerebral con el tiempo. Es importante destacar que su equipo también quiere ampliar de quién están recopilando datos, con un gran estudio multisitio de unos 330 participantes, de entre 18 y 75 años, de diversos orígenes raciales y étnicos.
En su segundo año de este proyecto de cinco años, el equipo de Duarte ya está descubriendo nuevas perspectivas sobre el cerebro envejecido. Como presentarán en la CNS, nuevos hallazgos no publicados muestran que incluso niveles mínimos de depresión pueden provocar una disfunción ejecutiva que subyace a las deficiencias de memoria a medida que las personas envejecen. Están descubriendo que este efecto puede exacerbarse en afroamericanos y mexicoamericanos, quienes, según las pruebas, experimentan niveles más altos de depresión y prevalencia de la enfermedad de Alzheimer que los blancos no hispanos.
En un trabajo de la investigadora postdoctoral de Duarte, Sarah Henderson, que también se presentará en la CNS, también han estado investigando los mecanismos por los cuales se producen los déficits de memoria relacionados con la depresión. Vinculando los síntomas de depresión reportados en su cohorte de investigación a una serie de tareas de memoria que los participantes realizaron mientras estaban en un escáner de fMRI, los investigadores encontraron que una capacidad deteriorada para combatir la interferencia de información competitiva contribuye al deterioro de la memoria relacionado con la depresión.
Otros hallazgos del trabajo de Duarte han descubierto factores sociales, como la religiosidad, que parecen conferir resiliencia cognitiva en el envejecimiento, y han descubierto información de factores de estilo de vida como el sueño. Establecer estas conexiones ha requerido un esfuerzo sostenido en las comunidades locales para generar confianza con grupos que han estado subrepresentados en la investigación en neurociencia. «Al escuchar a las personas hablar sobre sus experiencias con el envejecimiento y las experiencias de sus padres, hemos aprendido mucho sobre los factores de apoyo social y otros factores de apoyo emocional, así como sobre los factores de estilo de vida que contribuyen a cómo envejecen las personas», dice Duarte.
El objetivo general es vincular estos nuevos datos con las demandas de función ejecutiva en el cerebro, para que los investigadores puedan comprender cómo el envejecimiento a lo largo de la vida difiere según los diferentes orígenes raciales, étnicos o sociales. «¿Existen factores que puedan conferir más resiliencia o exacerbar las deficiencias de memoria relacionadas con la depresión, por ejemplo?», se pregunta Duarte.
Responder a estas preguntas puede conducir a un enfoque personalizado para mejorar el envejecimiento cognitivo. Por ejemplo, en los participantes cuyos escáneres cerebrales mostraron una alta carga vascular de materia blanca, la actividad física podría ser un tratamiento eficaz para su depresión, ya sea en lugar de o junto con la medicación. «Nuestro objetivo es construir un árbol de decisiones que pueda ayudar a navegar por todas estas diferencias individuales», dijo Duarte.
Descubriendo el poder del entorno natural
El trabajo de Karen Campbell sobre el envejecimiento cognitivo comenzó de manera personal, observando cómo su abuela conservaba su memoria hasta el final, capaz de recordar recuerdos de su infancia en Polonia, su tiempo en el campo de concentración de Auschwitz durante la Segunda Guerra Mundial y, finalmente, mudarse a Canadá para construir una nueva vida. «Eso despertó mi fascinación por el envejecimiento y la memoria y lo que hace que algunas personas sean resistentes a la disminución relacionada con la edad frente al trauma», dice Campbell de la Universidad Brock en Ontario.
Cuando Campbell comenzó a estudiar el envejecimiento durante su investigación de doctorado, rápidamente se dio cuenta de cómo los estudios de memoria difieren de cómo las personas usan la memoria en la vida cotidiana. Si bien las tareas de laboratorio piden a los participantes del estudio que estudien listas de palabras o imágenes y luego las recuerden o las reconozcan intencionalmente, «en el mundo real, las personas a menudo se guían por su conocimiento de una situación determinada y permiten que las cosas les vengan a la mente de forma involuntaria», dice. Esa realización la impulsó a buscar oportunidades para estudiar la memoria y la percepción en entornos más naturalistas, como mientras las personas ven películas o leen historias.
Como presentará hoy en la conferencia de la CNS, los hallazgos del equipo de Campbell han revelado que los cerebros de adultos jóvenes y mayores no difieren tanto como se informó anteriormente cuando se encuentran en condiciones naturales. Basándose en trabajos anteriores que muestran que las tareas de laboratorio artificiales pueden inducir un tipo diferente de actividad cerebral que el procesamiento natural del lenguaje, su trabajo reciente muestra que los participantes de estudio más jóvenes y mayores que vieron una película percibieron y recordaron de manera similar. Los participantes vieron la película de forma natural, sin ninguna tarea, y luego respondieron preguntas sobre la película, incluida la identificación de los cambios en la historia. «Los hallazgos sugieren que un mecanismo neural similar subyace a una mejor memoria en ambos grupos», dice Campbell.
En general, la investigación de Campbell encuentra que «el envejecimiento no es del todo malo», dice. «La mayoría de las personas mayores funcionan bien en la vida cotidiana, especialmente cuando pueden aprovechar el conocimiento existente y su experiencia acumulada», explica Campbell. «Todavía necesitamos descubrir qué lleva a algunas personas hacia un envejecimiento patológico, pero tenemos algunas pistas: ejercicio, use audífonos si los necesita y trate de mantener las conexiones sociales».
Ahora, el equipo de Campbell está trabajando en una intervención para ayudar con la memoria para la vida cotidiana: los participantes ven una película y la pausan en puntos específicos para pedirles que propongan palabras clave que describan el evento que acababan de ver. «Por ejemplo, estamos usando Sherlock de la BBC, por lo que al final de una escena, los participantes podrían decir: ‘Sherlock, morgue, látigo'», dice. «Creemos que generar estas palabras clave obliga a las personas a reflexionar sobre lo que acaba de suceder y a ensayar las partes importantes». Este tipo de práctica de recuperación ha impulsado la memoria en paradigmas de aprendizaje de listas más estándar, por ejemplo, pero no se ha aplicado ampliamente en escenarios más naturalistas, dice Campbell. Sus resultados preliminares sugieren que esta intervención puede mejorar la memoria y ayudar a que los eventos individuales sean más distintos entre sí.
«Lo que está surgiendo es una visión del envejecimiento cerebral que es fundamentalmente sobre la posibilidad», dice McIntosh, quien está trabajando para crear modelos generativos basados en los diversos conjuntos de datos nuevos y emergentes. «Al modelar cómo la biología, la experiencia y el entorno interactúan con el tiempo, estamos pasando de los promedios a una ciencia que respeta las vidas individuales y abre nuevos caminos para la resiliencia a lo largo de la vida».
Fuentes:
Una nueva investigación sugiere que el zinc hace mucho más que apoyar la inmunidad, revelando intrincados interruptores moleculares que podrían influir en la forma en que el corazón responde a las lesiones inflamatorias.
En una reciente revisión publicada en la revista Metallomics, investigadores sintetizaron una amplia gama de literatura mecanicista y clínica que investiga el papel del zinc (Zn) en la modulación de la inflamación cardíaca. La revisión recopiló estudios sobre los efectos bioquímicos, terapéuticos e inmunológicos del Zn. Concluyó que la deficiencia de Zn es un factor de riesgo potencialmente significativo y modificable para las enfermedades cardíacas inflamatorias (ECI), como la miocarditis y la pericarditis, basándose en gran medida en evidencia mecanicista, observacional y preclínica en lugar de ensayos clínicos aleatorios definitivos.
Se descubrió que el Zn actúa principalmente como un cofactor antioxidante y una molécula de señalización, con evidencia que sugiere que podría ayudar a modular la señalización de citocinas inflamatorias y las vías de estrés oxidativo implicadas en el daño del tejido cardíaco. La revisión plantea que la suplementación con Zn representa una estrategia prometedora y accesible para fortalecer la resiliencia cardiovascular futura, al tiempo que enfatiza que gran parte de la evidencia de respaldo sigue siendo preclínica o mecanicista y que los ensayos clínicos aleatorios en pacientes con miocarditis o pericarditis son actualmente limitados.
El zinc (Zn) es un elemento traza esencial que se encuentra en el cuerpo humano en cantidades mínimas. A pesar de su limitada cantidad fisiológica (~2 g), el metal ahora se conoce como indispensable para la regulación inmunitaria, la cicatrización de heridas y la síntesis de ADN.
En los últimos años, se ha prestado atención clínica y de investigación continua a las afecciones cardíacas inflamatorias, en particular la miocarditis y la pericarditis. Estas afecciones se han asociado en algunos casos con la muerte súbita cardíaca en adultos jóvenes y atletas, y con frecuencia se han observado que son desencadenadas por infecciones virales (incluido el SARS-CoV-2) o respuestas autoinmunes.
Las investigaciones mecanicistas sugieren que estos resultados están impulsados por respuestas autoinmunes, que resultan en la liberación de concentraciones sustanciales de citocinas proinflamatorias que dañan el tejido que se suponía que debían proteger.
Las intervenciones actuales contra las afecciones cardíacas inflamatorias a menudo se centran en el manejo de los síntomas o la inmunosupresión generalizada. Desafortunadamente, estos tratamientos rara vez abordan los déficits nutricionales y bioquímicos subyacentes que pueden contribuir a las respuestas inflamatorias desreguladas, aunque la inflamación cardíaca es multifactorial y no se puede atribuir únicamente al estado del zinc.
La revisión sintetiza la literatura preclínica y clínica reciente sobre la deficiencia de Zn y su asociación con afecciones cardíacas inflamatorias adversas para determinar si la suplementación con Zn puede servir como una intervención accesible y segura contra estas afecciones cardiovasculares potencialmente letales. La revisión se centró principalmente en dilucidar el «Interruptor de Zinc Redox», un mecanismo biológico descubierto relativamente recientemente en el que el zinc se libera de las proteínas durante el estrés, actuando como una señal que modula posteriormente las vías inflamatorias clave (por ejemplo, el Factor Nuclear kappa B [NF-κB]).
Además, la revisión resumió la evidencia mecanicista, in vitro y de modelos animales que vinculan la homeostasis del Zn con la isquemia (restricción del flujo sanguíneo) y la lesión por reperfusión (restauración del flujo sanguíneo), y señaló que la evaluación directa de la pérdida de Zn cardíaco en humanos sigue siendo técnicamente desafiante y que las concentraciones de zinc plasmático circulante pueden no reflejar de manera confiable el estado de zinc cardíaco intracelular.
Finalmente, la revisión evaluó el potencial terapéutico presente y futuro del Zn centrándose en los ionóforos de Zn (moléculas que facilitan el transporte de Zn a las células) y examinando el impacto del Zn en la replicación viral, particularmente en estudios realizados durante la era de COVID-19.
La revisión atribuyó la función protectora del Zn a tres funciones biológicas distintas pero fisiológicamente interconectadas. Primero, se descubrió que el Zn actúa como un «freno» molecular sobre la inflamación al inhibir el NF-κB, un complejo proteico que se ha demostrado previamente que controla la transcripción del ADN y la supervivencia celular. La revisión encontró que, en condiciones fisiológicas «normales», el NF-κB está inactivo. Sin embargo, durante una infección, desencadena la liberación de citocinas inflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
Específicamente, se demostró que el Zn induce y promueve la expresión de A20. A20 es un regulador proteico negativo que se encontró que detiene eficazmente la vía de señalización de NF-κB. Por ejemplo, en estudios que utilizaron líneas celulares HL-60, la suplementación con Zn mejoró significativamente la actividad de A20, amortiguando así la respuesta inflamatoria.
En segundo lugar, el Zn demostró una potente actividad antioxidante, lo que lo convierte en una intervención terapéutica ideal para el corazón, dada su alta susceptibilidad al estrés oxidativo de las especies reactivas de oxígeno (ROS). El zinc es un cofactor esencial conocido para la enzima superóxido dismutasa (Cu/Zn-SOD), que se ha encontrado que es una especie neutralizante eficaz en la inactivación de radicales superóxido tóxicos.
Además, la revisión cita una creciente cantidad de datos que muestran que el Zn inhibe tanto la NADPH oxidasa, una enzima implicada en la generación de ROS, como aumenta la síntesis de glutatión, un potente antioxidante.
Finalmente, la revisión destaca la investigación preclínica (modelos animales de isquemia cardíaca), que encontró que el estrés oxidativo provoca que las proteínas liberen su Zn unido, un proceso ahora denominado «Interruptor de Zinc Redox». Se observó que el zinc liberado funciona como un mensajero secundario, activando vías de señalización protectoras como PKC y MAPK para preservar el tejido cardíaco. Sin embargo, este mecanismo de seguridad falló en condiciones de deficiencia de zinc, donde estas proteínas de señalización se degradan, lo que lleva a la muerte celular y al remodelado cardíaco.
La revisión actual plantea que mantener niveles óptimos de zinc (a través de la dieta o la suplementación) puede ofrecer beneficios profilácticos o terapéuticos complementarios para la miocarditis y la pericarditis. Sin embargo, destaca que los biomarcadores de Zn basados en sangre actuales carecen de sensibilidad, a menudo no detectan deficiencias celulares marginales.
Los autores sugieren que las estrategias clínicas futuras pueden necesitar utilizar ionóforos de Zn, como la quercetina, para garantizar que el mineral penetre en el tejido cardíaco donde más se necesita. Concluye que la práctica médica puede necesitar reconsiderar el Zn no solo como un suplemento general de apoyo inmunológico, sino como un complemento potencialmente dirigido en estrategias destinadas a aumentar la resiliencia cardiovascular, en espera de una mayor validación traslacional y clínica, al tiempo que reconoce que tanto la deficiencia de zinc como la suplementación excesiva pueden alterar la homeostasis fisiológica y requieren una cuidadosa consideración clínica.
Científicos del Gladstone Institutes han cambiado el enfoque tradicional para encontrar tratamientos potenciales para enfermedades mortales. En lugar de comenzar con una enfermedad y buscar una cura, comenzaron con vitaminas e identificaron sistemáticamente enfermedades genéticas que podrían beneficiarse de suplementos de alta dosis.
Utilizando este marco de trabajo, el equipo descubrió que la suplementación con vitamina B3, cuando se probó en ratones, puede tratar con éxito una devastadora enfermedad genética conocida como deficiencia de NAXD. Los niños con esta enfermedad suelen morir en los primeros meses de vida. Sin embargo, en un nuevo modelo de ratón de la afección, la terapia con vitamina B3 extendió la vida útil más de 40 veces y eliminó los síntomas de la enfermedad.
El estudio también identificó docenas de otras afecciones genéticas que podrían responder a la terapia con vitamina B2 o B3, abriendo potencialmente nuevas vías de tratamiento para enfermedades raras utilizando tratamientos seguros e económicos.
«Nuestro objetivo es revisitar la biología vitamínica clásica con marcos rigurosos y causales», afirma Isha Jain, investigadora principal del Gladstone y autora principal del nuevo estudio publicado en Cell. «En lugar de suplementar vitaminas al azar, estamos utilizando la genética moderna para identificar sistemáticamente qué enfermedades pueden tratarse con qué vitamina».
Reviviendo la investigación de vitaminas
A principios del siglo XX, los científicos descubrieron que enfermedades como el escorbuto y el beriberi podían curarse con vitaminas específicas, un trabajo que les valió múltiples premios Nobel. En los últimos años, sin embargo, los suplementos baratos y fácilmente disponibles han llevado a un uso indiscriminado, y las personas a menudo toman vitaminas sin evidencia específica para la salud.
Jain, quien también es investigadora principal en el Arc Institute y profesora asociada de la UCSF, cree que existe un potencial sin explotar para nuevas terapias vitamínicas dirigidas. En octubre, ganó un prestigioso premio NIH Transformative Research Award para impulsar su trabajo reviviendo el campo de la biología vitamínica con la ciencia moderna.
Su laboratorio ha desarrollado un enfoque para identificar sistemáticamente enfermedades que podrían tratarse con vitaminas individuales. Los investigadores eliminaron genes específicos de células humanas utilizando la tecnología de edición genética CRISPR y luego probaron si las células sobrevivían mejor cuando se exponían a altos niveles de vitaminas.
«Cada célula representaba una condición genética diferente que puede afectar a los humanos», explica Skyler Blume, asociado de investigación en el laboratorio de Jain y coautor principal del nuevo documento. «Preguntamos: si tenemos una vitamina como terapia potencial, ¿qué condiciones genéticas podría tratar?»
Cuando realizaron la prueba utilizando la vitamina B3, descubrieron que las células que carecían de NAXD sobrevivieron mucho mejor en condiciones de alta vitamina. En los niños, las mutaciones en el gen NAXD provocan retrasos graves en el desarrollo y la muerte.
«Nuestra prueba sugirió que algo tan simple como administrar vitamina B3 podría marcar la diferencia para los pacientes humanos», afirma el coautor principal Ankur Garg, doctor en filosofía, investigador postdoctoral en el laboratorio de Jain.
Existían pruebas previas, particularmente en levaduras, de que la NAXD saludable repara versiones dañadas de NADH, una molécula que transporta energía que las células utilizan como combustible. Cuando la NAXD está mutada y no funciona, el NADH dañado se acumula en el cerebro, mientras que se agota la versión activa. Esto causa una cascada de problemas.
Un camino potencial para tratar la deficiencia de NAXD
Para probar si la vitamina B3 marcaría una diferencia en la deficiencia de NAXD en todo el cuerpo, y no solo en células aisladas, el equipo generó el primer modelo de ratón de la enfermedad de NAXD. Los animales parecían normales al nacer, pero rápidamente se deterioraron y murieron en unos pocos días. Los investigadores demostraron que la forma dañada de NADH se había acumulado en todo su cuerpo y que el cerebro y la piel también estaban muy privados de la forma normal y activa de NADH, así como de otra molécula vital conocida como serina.
Cuando el grupo de Jain administró a los ratones inyecciones diarias de alta dosis de vitamina B3 inmediatamente después del nacimiento, los resultados fueron sorprendentes.
«Los ratones tratados eran indistinguibles de sus hermanos sanos», afirma Blume.
Mientras que los ratones no tratados murieron alrededor de los cinco días de edad, los ratones tratados aún estaban vivos a los 300 días, momento en el que se detuvo el experimento. La inflamación cerebral desapareció y los niveles de NADH y serina se normalizaron.
Los hallazgos ofrecen esperanza para los niños con deficiencia de NAXD, dice el equipo. Varios informes de casos han descrito pacientes que mejoraron después de recibir suplementos, pero la evidencia era solo anecdótica. El nuevo estudio proporciona evidencia experimental de que la terapia con vitamina B3 puede abordar la causa raíz de la enfermedad. Y el hecho de que el tratamiento deba comenzar al nacer subraya la importancia del diagnóstico precoz.
«Esto nos dice que la NAXD debe agregarse a los paneles de detección neonatal», afirma Jain. «Si podemos diagnosticar a los niños inmediatamente después del nacimiento e iniciar la terapia, podríamos salvar vidas».
Más allá de la NAXD, el marco de trabajo desarrollado en el laboratorio de Jain identificó docenas de otros genes de enfermedades que podrían responder a la terapia vitamínica. Ella y su equipo planean examinar otras vitaminas para su potencial para tratar enfermedades genéticas, así como dar seguimiento a otros tipos de células que mostraron un crecimiento mejorado en condiciones de alta vitamina B.
«Este marco de trabajo es completamente escalable», afirma Jain. «Podríamos identificar potencialmente terapias vitamínicas para cientos de enfermedades genéticas. Esperamos que otros laboratorios también apliquen este marco de trabajo a otros micronutrientes, más allá de las vitaminas».