Mouse Model

Nuevas investigaciones revelan cómo las adaptaciones de los glóbulos rojos impulsadas por la hipoxia podrían remodelar la regulación de la glucosa, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la biología de la diabetes y posibles estrategias terapéuticas.

Estudio: Red blood cells serve as a primary glucose sink to improve glucose tolerance at altitude. Image Credit: nobeastsofierce / Shutterstock

En un estudio reciente publicado en la revista Cell Metabolism, investigadores analizaron si los glóbulos rojos (GR) funcionan como un sumidero primario de glucosa en condiciones de hipoxia y, por lo tanto, mejoran la tolerancia glucémica sistémica.

Hipoxia de gran altitud y control mejorado de la glucosa

Las observaciones epidemiológicas muestran que las poblaciones que viven por encima de los 3.500 metros exhiben tasas más bajas de diabetes en comparación con las que viven a nivel del mar. En el Tíbet, Perú, Estados Unidos y Nepal, las comunidades de gran altitud demuestran constantemente niveles más bajos de glucosa en ayunas y una mejor tolerancia a la glucosa. Incluso los animales adaptados a la altitud muestran patrones metabólicos similares. A pesar de la reducción de la disponibilidad de oxígeno a grandes altitudes, la regulación de la glucosa en sangre parece mejorada, creando una paradoja fisiológica.

Se sabe que la hipoxia a corto plazo estimula la captación de glucosa en los tejidos periféricos; sin embargo, estos efectos son transitorios. La persistencia de un mejor control de la glucosa durante la hipoxia crónica sugiere una adaptación sistémica más profunda. El mecanismo biológico subyacente a este efecto sostenido permaneció poco claro, lo que llevó a investigar si los GR contribuyen directamente a la eliminación de glucosa en todo el cuerpo.

Diseño del modelo de ratón con hipoxia normobárica

Para aislar el impacto de la privación de oxígeno, los investigadores utilizaron modelos de hipoxia normobárica en ratones machos de ocho semanas de edad. Los animales se mantuvieron en condiciones normóxicas (21% de oxígeno) o en ambientes hipóxicos (8% de oxígeno, equivalente a altitudes superiores a 5.000 metros) durante hasta tres semanas. Se controló longitudinalmente la glucosa en sangre, el peso corporal, las pruebas de tolerancia a la glucosa y las pruebas de tolerancia a la insulina.

Para determinar si la abundancia aumentada de GR influía en la glucemia, los investigadores utilizaron dos estrategias complementarias. La flebotomía en serie eliminó el 15% del volumen sanguíneo total cada tres días para revertir la eritrocitosis inducida por la hipoxia. En experimentos paralelos, se transfundieron GR de donantes hipóxicos o normóxicos a receptores normóxicos.

La captación de glucosa se evaluó utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 2-desoxi-2-[18F] fluoroglucosa y trazado de isótopos estables con glucosa uniformemente marcada con carbono-13 y 2-desoxiglucosa marcada con carbono-13. La cromatografía líquida-espectrometría de masas cuantificó la glucosa plasmática y los metabolitos intracelulares. La citometría de flujo evaluó la abundancia de los transportadores de glucosa 1 (GLUT1) y los transportadores de glucosa 4 (GLUT4) en los GR. Los enfoques proteómicos e de imagen examinaron la localización de las enzimas glucolíticas y las interacciones con la proteína de banda 3 en diferentes condiciones de oxígeno.

La hipoxia reduce rápidamente la glucosa en sangre independientemente de la insulina

La hipoxia crónica redujo significativamente los niveles basales de glucosa en sangre dentro de los dos días posteriores a la exposición. La tolerancia a la glucosa mejoró a la semana 1, 2 y 3 y persistió durante más de un mes después de que los ratones regresaron a la normoxia. En contraste, la sensibilidad a la insulina no mejoró y se redujo transitoriamente durante la hipoxia. Los autores interpretaron esta reducción como una respuesta compensatoria a la hipoglucemia sostenida en lugar de una acción mejorada de la insulina.

La hipoxia moderada (11% de oxígeno) y la hipoxia intermitente mejoraron de manera similar la glucosa en ayunas y la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere una posible relevancia traslacional. La gluconeogénesis hepática no explicó los niveles reducidos de glucosa en sangre, lo que indica que el aumento de la eliminación de glucosa en lugar de la disminución de la producción fue responsable de la hipoglucemia observada.

Los glóbulos rojos identificados como el principal sumidero de glucosa

La imagen de todo el cuerpo reveló que los órganos clásicos consumidores de glucosa, como el músculo, el hígado, el corazón y el cerebro, representaron solo una minoría del aumento de la captación de glucosa bajo hipoxia. Este hallazgo sugirió la presencia de otro compartimento importante consumidor de glucosa.

Durante la hipoxia crónica, el número de GR casi se duplicó. Cuando la eritrocitosis se revirtió mediante flebotomía en serie, los niveles de glucosa en sangre se normalizaron, pero las mejoras en la tolerancia a la glucosa desaparecieron. Por el contrario, la transfusión de GR de donantes hipóxicos a ratones normóxicos indujo hipoglucemia sin exposición a la hipoxia. Estos experimentos demostraron que el aumento de la abundancia de GR fue tanto necesario como suficiente para impulsar la hipoglucemia asociada a la hipoxia en este modelo.

Mayor captación de glucosa por célula y expresión de transportadores

Más allá del aumento del número de células, los GR individuales bajo hipoxia exhibieron una mayor capacidad de captación de glucosa. El trazado de isótopos estables mostró una acumulación intracelular más rápida de 2-desoxi-D-glucosa fosforilada. Los experimentos ex vivo confirmaron un aumento de aproximadamente 2,5 veces en la captación de glucosa por célula.

La citometría de flujo reveló una mayor expresión de GLUT1 y GLUT4 en los GR hipóxicos. Los experimentos de etiquetado con biotina indicaron que los GR recién sintetizados contribuyeron sustancialmente al aumento de la abundancia de GLUT1, lo que sugiere que la eritropoyesis bajo hipoxia genera poblaciones de GR metabólicamente adaptadas.

Reorientación metabólica a través del shunt de Luebering-Rapoport

El trazado metabolómico demostró que el flujo de glucosa en los GR hipóxicos se redirigió hacia la producción de 2,3-difosfoglicerato a través del shunt de Luebering-Rapoport. Tanto los niveles como las tasas de etiquetado isotópico de 2,3-difosfoglicerato fueron elevados. Esta adaptación mejora la liberación de oxígeno de la hemoglobina a los tejidos y al mismo tiempo aumenta el consumo de glucosa. Los autores señalaron que las mediciones cuantitativas de flujo precisas requerirían análisis dirigidos adicionales.

Las condiciones de bajo oxígeno desplazaron la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de su unión inhibitoria a la proteína de membrana de banda 3, aumentando así el flujo glucolítico. Este mecanismo molecular proporcionó una explicación estructural de la aceleración del metabolismo de la glucosa en los GR bajo hipoxia.

Implicaciones terapéuticas en modelos de diabetes

La exposición a la hipoxia y la transfusión de GR hipóxicos mejoraron la hiperglucemia en modelos de ratón de diabetes tipo 1, mejorando la tolerancia a la glucosa a pesar de la deficiencia de insulina. En un modelo de dieta alta en grasas de diabetes tipo 2, el tratamiento con un agente farmacológico (HypoxyStat) que aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno e induce la hipoxia tisular mejoró la glucemia y la tolerancia a la glucosa sin transfusión directa de GR.

Estos hallazgos sugieren que la focalización del metabolismo de los GR o la imitación segura de las adaptaciones eritrocíticas inducidas por la hipoxia pueden ofrecer enfoques terapéuticos para las afecciones hiperglucémicas.

Los glóbulos rojos como reguladores del metabolismo sistémico de la glucosa

Este estudio identifica a los GR como reguladores previamente no reconocidos del metabolismo sistémico de la glucosa. La hipoxia aumenta la producción de GR y mejora la utilización de glucosa por célula, lo que permite que los GR actúen como un importante sumidero de glucosa independiente de la señalización de la insulina. Al metabolizar la glucosa a través de la glucólisis y el shunt de Luebering-Rapoport, los GR mejoran la administración de oxígeno y reducen los niveles de glucosa en sangre.

Los hallazgos amplían la comprensión de la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo y sugieren posibles estrategias terapéuticas para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Modular el metabolismo de los GR o aprovechar las adaptaciones a la hipoxia podría representar vías innovadoras en el manejo de las enfermedades metabólicas.