Neurons

Un equipo internacional liderado por la Universidad de Michigan ha desarrollado nuevos métodos que revelan qué regiones del cerebro están activas a lo largo del día con una resolución a nivel de célula individual.

Utilizando modelos de ratón, los investigadores crearon un protocolo experimental y un análisis computacional para rastrear qué neuronas y redes dentro del cerebro estaban activas en diferentes momentos. El estudio, publicado en la revista PLOS Biology, ofrece nuevas perspectivas sobre la señalización cerebral durante el sueño y la vigilia, lo que sugiere las preguntas más amplias y los objetivos que motivaron el trabajo.

“Emprendimos este difícil estudio para comprender la fatiga. Observamos cambios profundos en el cerebro a lo largo del día mientras estamos despiertos, y parecen corregirse cuando dormimos”,

Daniel Forger, profesor de matemáticas en la U-M, autor principal

Los hallazgos del equipo y la forma en que los obtuvieron podrían conducir a nuevas formas de evaluar objetivamente la fatiga en humanos. Esto, a su vez, podría ayudar a garantizar que las personas con responsabilidades de alto riesgo, como pilotos y cirujanos, estén adecuadamente descansadas antes de comenzar un vuelo u operación.

“En realidad somos muy malos jueces de nuestra propia fatiga. Se basa en nuestro cansancio subjetivo”, afirmó Forger. “Nuestra esperanza es que podamos desarrollar ‘firmas’ que nos indiquen si las personas están particularmente fatigadas y si pueden realizar su trabajo de forma segura”.

El estudio contó con el apoyo de fondos federales de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. y la Oficina de Investigación del Ejército de EE. UU. También recibió financiación del Programa de Fronteras Humanas (HFSP), que permite un trabajo pionero en las ciencias de la vida a través de la colaboración internacional, lo cual fue clave para este estudio.

Una visión más global

Mientras que los investigadores de la U-M crearon los flujos de trabajo matemáticos y computacionales para analizar e interpretar los datos, los colaboradores de Japón y Suiza desarrollaron un nuevo enfoque experimental potente.

Utilizaron una forma de imagen de vanguardia llamada microscopía de hoja de luz que les permitió generar imágenes tridimensionales de cerebros de ratón. También introdujeron un método de etiquetado genético que provocó que las neuronas activas brillaran bajo el microscopio, lo que permitió a los investigadores ver qué células estaban activas en todo el cerebro y cuándo.

“Sabemos, por estudios de los últimos 20 o 30 años, cómo descifrar cómo un aspecto, como un gen o un tipo de neurona, por ejemplo, puede contribuir al comportamiento”, dijo Konstantinos Kompotis, coautor del estudio y científico senior en el Laboratorio de Psicofarmacología del Sueño Humano de la Universidad de Zúrich. “Pero también sabemos que lo que gobierna nuestro comportamiento no es solo un gen, una neurona o una estructura dentro del cerebro. Es todo y cómo se conecta e interactúa en un momento dado”.

El HFSP reunió a equipos de tres países para investigar esas conexiones e interacciones más profundamente. Esto incluyó al equipo de la U-M, al equipo de Zúrich y a un equipo japonés, dirigido por Hiroki Ueda del Laboratorio de Biología Sintética del Centro de Investigación de Sistemas y Dinámica Biológica RIKEN.

Trabajando juntos, el equipo observó que, en general, a medida que los ratones se despiertan, la actividad comienza en las capas internas o subcorticales del cerebro. A medida que los ratones avanzaban a lo largo de su día, o más bien de su noche (son nocturnos), los centros de actividad se trasladaron a la corteza en la superficie del cerebro.

“El cerebro no solo cambia en cuanto a su nivel de actividad a lo largo del día o durante un comportamiento específico”, dijo Kompotis. “En realidad reorganiza qué redes o regiones comunicantes están a cargo, al igual que las carreteras de una ciudad sirven a diferentes redes de tráfico en diferentes momentos”.

Este hallazgo, y la forma en que se realizó, proporcionan los pasos fundamentales para identificar las firmas de la fatiga y más, dijo Forger. Por ejemplo, también sospecha que explorar este patrón general podría revelar vínculos con la salud mental.

“Este estudio no aborda eso”, dijo Forger. “Pero sí creo que la actividad que vimos en diferentes regiones será importante para comprender ciertos trastornos psiquiátricos”.

Además, Kompotis ya ha comenzado a trabajar con socios industriales para utilizar las técnicas experimentales del equipo para investigar cómo diferentes terapias y candidatos a fármacos afectan la actividad cerebral.

Aunque las nuevas técnicas experimentales no son aplicables a los humanos, los investigadores pueden traducir ciertos hallazgos de modelos de ratón a la fisiología humana, dijo Forger. Y los enfoques computacionales desarrollados para este estudio son generalizables, dijo el coautor Guanhua Sun. Sun trabajó en este proyecto como estudiante de doctorado en la U-M y ahora es conferenciante Courant en la Universidad de Nueva York.

“Las matemáticas detrás de este problema son en realidad bastante simples”, dijo Sun.

Esa simple matemática permitió al equipo combinar sus nuevos datos con conjuntos de datos existentes sobre cerebros de ratón. El desafío, dijo Sun, fue asegurarse de que la forma en que combinaban esos datos se hiciera de manera consistente con la biología y la neurología. Siempre que se cumpla ese estándar, el enfoque computacional del equipo podría aplicarse a datos humanos obtenidos de exploraciones EEG, PET y resonancias magnéticas, dijo.

“La forma en que detectamos la actividad cerebral humana es más gruesa de lo que vemos en nuestro estudio”, dijo Sun. “Pero el método que presentamos en este artículo se puede modificar de manera que se aplique a esos datos humanos. También podría adaptarse para otros modelos animales, por ejemplo, que se utilizan para estudiar el Alzheimer y el Parkinson. Diría que es bastante transferible”.

En un plano más personal, el equipo dedicó este estudio a Steven Brown, un colega que murió en un accidente aéreo durante el proyecto.

“Steve fue un colaborador perfecto”, dijo Forger.

Brown es coautor principal del nuevo estudio y fue profesor y líder de sección de cronobiología e investigación del sueño en la Universidad de Zúrich.

“Aprendimos lo importante que puede ser una persona en la investigación científica, ya sea en la lluvia de ideas o en la conexión de ideas y conceptos. Steve fue un elemento central de esta colaboración”, dijo Kompotis. “Es otra razón por la que debemos estar muy orgullosos de esta historia”.