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Salud

COVID-19: Evolución viral limitada por restricciones estructurales

by Editora de Salud
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Un nuevo estudio publicado en Genome Biology and Evolution por Oxford University Press sugiere que, si bien el virus COVID-19 ha evolucionado rápidamente desde 2019, lo ha hecho dentro de canales genéticos limitados. Estas limitaciones genéticas no han cambiado. A pesar de los temores iniciales de los científicos sobre una evolución rápida y drástica del virus, los cambios recientes parecen haber sido relativamente restringidos, resultado de la combinación de mutaciones preexistentes, sin expandir las rutas genéticas disponibles para su evolución.

El SARS-CoV-2 experimentó una rápida evolución tras infectar por primera vez a humanos a finales de 2019, dando lugar a nuevas variantes con características que les permitieron prosperar en los huéspedes humanos. Investigaciones previas indicaron que estas variantes no estaban estrechamente relacionadas con las variantes circulantes anteriores, lo que llevó a muchos científicos a creer que los cambios en la estructura de la proteína Spike (las protuberancias o la porción de «corona» de la imagen microscópica familiar del COVID-19) impulsaron la evolución del SARS-CoV-2, permitiendo nuevas mutaciones que antes eran imposibles.

La pandemia de SARS-CoV-2 fue la peor pandemia de enfermedades infecciosas en décadas recientes, causando mortalidad global, daños económicos y disrupciones sociales. Sin embargo, la respuesta a la pandemia, utilizando tecnologías contemporáneas como la secuenciación masiva asequible, ha generado un conjunto de datos científicos único y significativo.

Los investigadores aprovecharon la gran escala de la secuenciación global del genoma, la determinación de la estructura de proteínas y estudios dirigidos relacionados con el virus. Utilizaron conjuntos de datos ricos de SARS-CoV-2 para investigar el papel de la restricción estructural de las proteínas en la evolución del SARS-CoV-2 y si los cambios en la estructura de la proteína Spike fortalecieron el virus. Aplicaron múltiples predictores computacionales de restricción estructural en diferentes fondos estructurales y evaluaron cómo ha cambiado la restricción durante la evolución de las variantes de SARS-CoV-2.

La investigación reveló que el SARS-CoV-2 ha pasado por varias fases distintas de evolución. Un período inicial de diversificación neutral terminó a finales de 2020, cuando comenzaron a surgir variantes multi-mutantes. La Organización Mundial de la Salud clasificó las variantes con características fenotípicas sospechosas, como una mayor transmisibilidad o propiedades de escape inmunitario, como variantes de preocupación. Sin embargo, a pesar del conjunto de datos sin precedentes y granular, los investigadores no encontraron evidencia de que las restricciones estructurales hayan cambiado sustancialmente o hayan jugado un papel en la evolución de la proteína S del SARS-CoV-2. A pesar de las altas tasas de mutación y la fuerte presión selectiva, la proteína S del SARS-CoV-2 estuvo sujeta a fuertes restricciones estructurales después de pasar a los huéspedes humanos.

Parece que, si bien el SARS-CoV-2 evolucionó rápidamente durante la pandemia, no hubo cambios sustanciales en el conjunto de mutaciones estructuralmente viables. Los hallazgos sugieren que la aparición de variantes no provino de la relajación de las restricciones estructurales, sino de nuevas combinaciones de mutaciones con interacciones genéticas funcionales. En general, la evolución siguió estando fuertemente restringida por la estabilidad de la proteína Spike.

Nuestra investigación explora la dinámica del cambio evolutivo en el SARS-CoV-2 en el período posterior a su propagación a la población humana. Descubrimos que las fuertes restricciones que actúan sobre la proteína Spike del virus limitaron las mutaciones que podían ocurrir. Esto nos ayuda a comprender cómo otros coronavirus podrían comportarse cuando saltan entre especies y podría tener implicaciones importantes para el diseño de futuras vacunas y fármacos antivirales.

James Herzig, autor principal del estudio

Fuente:

Oxford University Press USA

Referencia del diario:

Herzig, H. C., et al. (2026) Structural Constraints Acting on the SARS-CoV-2 Spike Protein Reveal Limited Space for Viral Adaptation. Genome Biology and Evolution. DOI: 10.1093/gbe/evag049. https://academic.oup.com/gbe/article/doi/10.1093/gbe/evag049/8512735

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Tecnología

Optibrium: Nuevo plugin QuanSA para PyMOL predice afinidad de ligandos

by Editor de Tecnologia
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Optibrium, un desarrollador líder de software y soluciones de inteligencia artificial para el diseño molecular, ha anunciado hoy un nuevo plugin de QuanSA™ para PyMOL, que proporciona una interfaz gráfica de usuario (GUI) intuitiva para su método de predicción de afinidad de unión basada en ligandos, parte de la plataforma de modelado molecular 3D BioPharmics de la compañía. La nueva interfaz facilita a los químicos el acceso a predicciones de afinidad precisas que guían el diseño de compuestos potentes y reduce la carga de síntesis y pruebas en la optimización de candidatos.

An example of the visual output provided by the modern QuanSA PyMOL plugin. M32 is approximately 50 times more potent than the structurally similar m01, despite having near identical patterns of hydrogen bonding (red and blue cones). The difference is explained by additional steric contributions indicated by the surface patches highlighted by the black arrows. Image Credit: Optibrium Ltd.

Originalmente desarrollado como una herramienta de línea de comandos para usuarios expertos en computación, QuanSA (Análisis Cuantitativo del Campo Superficial) ahora es accesible para la comunidad química en general como un nuevo plugin para PyMOL. Las visualizaciones claras del plugin identifican las interacciones clave que impulsan la afinidad molecular, proporcionando información esencial que permite a los usuarios optimizar la potencia de sus moléculas.

QuanSA es un método diferenciado y validado que predice la afinidad de una molécula de fármaco potencial por su objetivo biológico. Su enfoque de aprendizaje automático, motivado físicamente, modela explícitamente los factores que rigen el reconocimiento y la unión molecular. Esto ofrece una precisión equivalente a los métodos de simulación líderes, como la perturbación de energía libre (FEP), pero a una fracción del coste computacional y sin requerir una estructura proteica. QuanSA permite que las predicciones de afinidad precisas estén disponibles mucho antes en un proyecto y hace que estas predicciones sean aplicables a más compuestos y a una gama más amplia de objetivos.

El plugin de QuanSA sigue a la reciente introducción de una interfaz de PyMOL para Surflex-Dock, el método de acoplamiento molecular de Optibrium, y refleja los esfuerzos continuos de la compañía para hacer que los sofisticados métodos de modelado 3D sean más accesibles. La interfaz de línea de comandos seguirá estando totalmente soportada para usuarios expertos y aplicaciones de cribado a gran escala.

El descubrimiento temprano de fármacos se basa en predicciones precisas de la afinidad de unión. Se ha demostrado que QuanSA ofrece una precisión equivalente a los métodos de simulación más avanzados, pero a una fracción del coste computacional e incluso cuando no se dispone de una estructura proteica. Poner esta capacidad en manos de la comunidad científica en general a través de una interfaz visual intuitiva es un paso importante. Cuanto más ampliamente se apliquen estas predicciones, mayor será el impacto que puedan tener en el descubrimiento de fármacos.»

Ann Cleves, VP de Ciencia Aplicada, División BioPharmics, Optibrium

Matthew Segall, Director Ejecutivo de Optibrium, añadió: «Entender por qué una molécula se une a un objetivo, y no solo con qué fuerza, es muy valioso en la optimización de candidatos. Con el nuevo plugin de PyMOL, los equipos ahora pueden visualizar las interacciones clave que impulsan la afinidad junto con las predicciones probadas de QuanSA, lo que les proporciona la información necesaria para tomar decisiones de diseño mejores y más seguras. El resultado es un camino más informado y eficiente hacia un candidato preclínico.»

El plugin de QuanSA para PyMOL está disponible para los titulares de licencias de BioPharmics sin coste adicional.

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Salud

Glioblastoma: Descubren mecanismo clave para frenar su crecimiento

by Editora de Salud
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Investigadores australianos han descubierto un mecanismo crítico que impulsa el crecimiento y la propagación del glioblastoma, uno de los tipos de cáncer cerebral más agresivos y letales, abriendo potencialmente el camino a tratamientos más eficaces.

En un nuevo estudio liderado por científicos de la Universidad de Adelaida, del Centro de Biología del Cáncer (CCB), los investigadores identificaron un papel previamente desconocido de una proteína llamada CD47 en la promoción de la progresión tumoral, independiente de su función conocida en ayudar al cáncer a evadir el sistema inmunológico.

El glioblastoma es extremadamente difícil de tratar, y la mayoría de los pacientes sobreviven menos de 18 meses después del diagnóstico. Los tratamientos actuales, como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, ofrecen solo beneficios limitados y el cáncer casi siempre reaparece.

La nueva investigación, publicada en PNAS, muestra que CD47, que ya es un objetivo de inmunoterapias experimentales contra el cáncer, también desempeña un papel directo dentro de las células tumorales, ayudándolas a crecer, moverse e invadir el tejido cerebral circundante.

“Sabemos desde hace algún tiempo que CD47 actúa como una especie de señal de ‘no me comas’ que ayuda a las células cancerosas a esconderse del sistema inmunológico”, dijo el Dr. Nirmal Robinson, autor principal del estudio.

“Lo que hemos descubierto es que CD47 está haciendo mucho más que eso; en realidad está impulsando la capacidad del cáncer para propagarse y crecer.”

El equipo descubrió que CD47 es particularmente abundante en los bordes invasivos de los tumores de glioblastoma, las regiones responsables de la propagación del cáncer al tejido cerebral sano. Los pacientes con niveles más altos de CD47 tuvieron resultados de supervivencia significativamente peores.

En colaboración con el equipo del profesor Stuart Pitson del CCB, los investigadores utilizaron una combinación de experimentos de laboratorio y modelos animales para demostrar que la eliminación o el bloqueo de CD47 redujo drásticamente la proliferación, migración e invasión de las células tumorales.

Los tumores que carecían de CD47 crecieron más lentamente y, en algunos casos, el tiempo de supervivencia en los modelos casi se duplicó.

Estos efectos ocurrieron incluso en ausencia de células inmunitarias, lo que confirma que CD47 tiene un poderoso papel de promoción tumoral más allá de la evasión inmunológica.

El equipo también identificó una proteína asociada clave llamada ROBO2, que actúa aguas abajo de CD47 y contribuye al crecimiento y la propagación del glioblastoma.

Los investigadores descubrieron que CD47 protege a ROBO2 de la degradación dentro de la célula. Lo hace secuestrando una proteína llamada ITCH, que de otro modo marcaría a ROBO2 para su destrucción.

“Esencialmente, CD47 está protegiendo a ROBO2, permitiéndole acumularse e impulsar la progresión tumoral”, según la Dra. Ruhi Polara, quien dirigió la investigación junto con el Dr. Robinson.

“Cuando eliminamos CD47, ROBO2 se degrada y las células cancerosas pierden su capacidad para crecer e invadir eficazmente”, dijo la Dra. Polara.

Los hallazgos revelan una vía molecular previamente desconocida –CD47-ITCH-ROBO2– que controla cómo se comportan las células de glioblastoma. Esto abre nuevas posibilidades para estrategias de tratamiento que van más allá de los enfoques actuales.

Si bien las terapias dirigidas a CD47 ya se están probando en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer, hasta ahora han tenido un éxito limitado en el glioblastoma. La nueva investigación sugiere que dirigirse directamente a la vía CD47-ROBO2, o interrumpir la estabilización de ROBO2, podría ser una estrategia más eficaz.

“Al comprender este mecanismo, ahora tenemos nuevos objetivos para explorar”, dijo la Dra. Polara. “Esto podría conducir al desarrollo de terapias que bloqueen específicamente la capacidad del tumor para propagarse, que es uno de los mayores desafíos en el tratamiento del glioblastoma.”

El estudio también destaca la importancia de mirar más allá del sistema inmunológico al desarrollar tratamientos contra el cáncer.

“Este trabajo cambia nuestra forma de pensar sobre CD47”, dijo el Dr. Robinson. “No es solo un punto de control inmunológico; es un regulador central de la biología tumoral por derecho propio.”

Los investigadores dicen que se necesitan más estudios para traducir estos hallazgos en tratamientos clínicos, pero el descubrimiento representa un paso significativo en la lucha contra uno de los cánceres más devastadores.

‘CD47 stabilizes ROBO2 to regulate glioblastoma progression by preventing ITCH mediated ubiquitination’ se publica en PNAS.

Source:

Journal reference:

DOI: 10.1073/pnas.2602460123

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Salud

Nanopartículas Revitalizan Células Inmunes Contra el Cáncer Sólido

by Editora de Salud
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Ingenieros de la Universidad de Pensilvania han desarrollado un nuevo tipo de nanopartícula lipídica (LNP) que podría convertirse en una inmunoterapia universal para los cánceres que forman tumores sólidos, incluyendo variantes comunes como los cánceres de mama, hígado y colon.

Uno de los mayores desafíos en inmunoterapia es el agotamiento de las células T, los glóbulos blancos responsables de detectar y destruir las células cancerosas. Muchos tumores producen una enzima llamada IDO que disminuye la actividad inmunitaria. Con el tiempo, la exposición al duro entorno dentro de los tumores debilita aún más a las células T.

Las nuevas partículas contrarrestan ambos efectos a la vez. Al administrar un fármaco que bloquea la IDO junto con un ARNm que instruye a las células para que produzcan una proteína activadora del sistema inmunológico, las nanopartículas diseñadas revitalizan las células T agotadas, permitiéndoles atacar los tumores sin la necesidad de ajustes específicos para cada paciente, costosos y que consumen mucho tiempo.

En modelos animales de cáncer de colon, el enfoque eliminó tumores establecidos y protegió contra la recurrencia, lo que sugiere que el sistema inmunológico desarrolló una memoria duradera de las células cancerosas, incluso aunque la terapia no se dirigiera directamente a marcadores específicos del tumor.

«Tradicionalmente, las inmunoterapias han sido muy específicas», afirma Michael J. Mitchell, profesor asociado de Bioingeniería (BE) y autor principal de un estudio en Nature Nanotechnology que describe las partículas. «Este enfoque más general funciona simplemente revitalizando las células T, cuyo agotamiento ha sido un cuello de botella para el desarrollo de inmunoterapias para tumores sólidos».

Superando el agotamiento de las células T

Las células T son actores centrales en la defensa del organismo contra el cáncer. Cuando funcionan correctamente, patrullan los tejidos, identifican células anormales y las destruyen. Pero dentro de los tumores sólidos, ese sistema comienza a descomponerse.

Los tumores crean un entorno hostil que priva a las células inmunitarias de nutrientes y las inunda con señales supresoras. Con el tiempo, las células T expuestas al cáncer pierden su capacidad de proliferar, producir moléculas de señalización clave y matar células malignas, un estado conocido como agotamiento de las células T.

Si bien los tratamientos como la terapia CAR-T han demostrado un éxito notable contra ciertos cánceres de la sangre, han demostrado ser mucho menos eficaces contra los tumores que crecen dentro de los órganos. Incluso cuando las células T reconocen el cáncer, a menudo carecen de la energía metabólica y el soporte molecular necesarios para mantener un ataque eficaz.

Dentro de un tumor sólido, las células T son como coches que intentan conducir con un pie en el freno y casi sin combustible en el depósito. Estas partículas liberan el freno y reabastecen las células T al mismo tiempo.»

Qiangqiang Shi, investigador postdoctoral en BE y co-primer autor del estudio

Diseñando una nanopartícula de doble función

Tradicionalmente, las nanopartículas lipídicas han servido como vehículos de administración, transportando material genético a las células, donde esas instrucciones se traducen en proteínas que ayudan a combatir la enfermedad.

El equipo de la Universidad de Pensilvania adoptó un enfoque diferente. En lugar de simplemente empaquetar dos componentes separados, unieron químicamente un fármaco que inhibe la IDO supresora del sistema inmunológico a un componente clave de la LNP: el lípido ionizable, que ayuda a la partícula a entrar en las células y liberar su carga.

Si bien otros investigadores han unido fármacos similares a componentes de la LNP, como el colesterol, este es el primer informe de uno conjugado al propio lípido ionizable. «Al construir el fármaco directamente en el lípido, creamos un sistema terapéutico único y unificado», afirma Jinjin Wang, investigador postdoctoral en BE y coautor del estudio. «El lípido no solo ayuda a administrar una terapia, sino que también se convierte en parte de la terapia».

El resultado es una nanopartícula lipídica «profármaco», o pLNP, que libera un fármaco bloqueador de la IDO dentro del tumor al tiempo que instruye a las propias células del tumor para que produzcan interleucina-12 (IL-12), una potente proteína estimulante del sistema inmunológico.

Las pruebas exhaustivas confirmaron que simplemente mezclar las dos terapias no era suficiente. «Probamos siete grupos de control diferentes», añade Hannah Geisler, estudiante de doctorado en BE y coautora del estudio. «Poner ambos componentes en una sola partícula produjo una respuesta inmunitaria mucho más fuerte que administrarlos por separado».

Prometedores resultados preclínicos

Si bien las pLNP aún no se han probado en humanos, los investigadores demostraron resultados prometedores en el laboratorio. En las células cancerosas, las pLNP desencadenaron una producción mucho mayor de IL-12, la proteína estimulante del sistema inmunológico, que las nanopartículas lipídicas convencionales.

En ratones, la nueva partícula no solo detuvo el crecimiento de los tumores de colon, sino que casi los eliminó en 30 días. Los ratones que recibieron solo uno de los componentes clave, el inhibidor de la IDO o el ARNm de la IL-12, mostraron solo un control parcial del tumor, lo que subraya la importancia de administrar ambas terapias en una sola partícula.

Los tumores tratados contenían un mayor número de células T «asesinas» CD8⁺, menos células T reguladoras inmunosupresoras y niveles más bajos de PD-1, un marcador del agotamiento de las células T, todos signos de una respuesta inmunitaria revitalizada. Los tumores previamente «fríos», que normalmente evaden la detección inmunitaria, se transformaron en tumores «calientes», inflamados y ricos en actividad inmunitaria.

Además, la inyección de pLNP directamente en los tumores resultó en una toxicidad mínima. En cambio, la administración intravenosa produjo una supresión moderada del tumor, pero también elevó los niveles de citocinas inflamatorias circulantes y los marcadores de estrés hepático, efectos secundarios asociados históricamente con la terapia con IL-12.

Quizás lo más sorprendente es que la respuesta inmunitaria se extendió más allá del tumor tratado. En ratones con tumores en ambos lados del cuerpo, la inyección de partículas en un tumor provocó la regresión del otro. Los ratones que habían eliminado sus tumores también resistieron el crecimiento tumoral.

«Estábamos apuntando a un tumor, pero vimos actividad inmunitaria en todo el cuerpo», dice Shi. «Eso nos dijo que el tratamiento no solo estaba actuando localmente, sino que estaba reentrenando el sistema inmunológico».

Próximos pasos

Aunque los hallazgos son alentadores, la terapia aún se encuentra en etapa preclínica. Los investigadores están explorando ahora formas de ampliar la versatilidad de la plataforma y mejorar su potencial de traslación.

Una vía implica probar ARNm inmunostimulantes adicionales más allá de la IL-12, ampliando el rango de señales inmunitarias que la partícula puede entregar. El equipo también está investigando nuevos enlaces químicos que respondan a diferentes características del microentorno tumoral, como la acidez, las enzimas o el estrés oxidativo, lo que permite ajustar la liberación del fármaco con mayor precisión.

Otro objetivo clave es mejorar la administración sistémica. Si bien la inyección intratumoral demostró ser muy eficaz con una toxicidad mínima, la administración intravenosa sigue siendo la vía clínica más común. Los investigadores están explorando formas de mejorar la focalización tumoral después de la inyección intravenosa, posiblemente agregando anticuerpos específicos del tumor para reducir la acumulación en el hígado y aumentar la administración a los tumores.

«Nuestra plataforma está diseñada para ser adaptable», afirma Mitchell. «Hemos demostrado que puede restaurar la función inmunitaria dentro de los tumores sólidos. El siguiente paso es refinarla y ampliarla para que pueda traducirse de forma segura y eficaz a la clínica».

Fuente:

University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science

Referencia del diario:

Shi, Q., et al. (2026). Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy. Nature Nanotechnology. DOI: 10.1038/s41565-025-02102-z. https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z

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Tecnología

AlphaFold Database: Nuevas Predicciones de Complejos Proteicos

by Editor de Tecnologia
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Una nueva colaboración entre el Instituto Europeo de Bioinformática EMBL (EMBL-EBI), Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl ha puesto a disposición pública millones de estructuras de complejos proteicos predichas por inteligencia artificial a través de la base de datos AlphaFold. Para maximizar el impacto en la salud global, el conjunto de datos prioriza las proteínas importantes para comprender la salud y las enfermedades humanas. Se trata del conjunto de datos más grande de predicciones de complejos proteicos disponible actualmente.

Las proteínas son los componentes básicos de la vida. Interactúan para crear complejos proteicos que cumplen funciones biológicas. Al visualizar las interacciones proteicas, los científicos pueden descubrir los mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento celular, identificar qué falla cuando alguien se enferma y desarrollar nuevos fármacos y terapias. Predecir la estructura de los complejos proteicos es extremadamente desafiante porque, en la naturaleza, las proteínas cambian de forma e interactúan de muchas maneras diferentes.

«La ciencia prospera gracias a la colaboración», afirmó Jo McEntyre, Directora Interina de EMBL-EBI. «Al poner a disposición del mundo este conjunto de datos fundamental de complejos proteicos, invitamos a los investigadores a probarlo, perfeccionarlo y ampliarlo para impulsar la próxima ola de descubrimientos biológicos».

Complejos proteicos para el impacto en la salud global

La última actualización de la base de datos AlphaFold abarca millones de homodímeros, complejos proteicos formados por dos proteínas idénticas. Se centra en 20 de las especies más estudiadas, incluidos los humanos, así como en la lista de patógenos bacterianos prioritarios de la Organización Mundial de la Salud. Este enfoque tiene como objetivo aportar un valor significativo e inmediato a los desafíos de la salud global.

«Al ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos, estamos abordando una necesidad crítica expresada por la comunidad científica», dijo Anna Koivuniemi, Directora del Acelerador de Impacto de Google DeepMind. «Esperamos que, al reducir la barrera de estas predicciones complejas, podamos capacitar a los investigadores de todo el mundo para que persigan la próxima ola de descubrimientos que podrían mejorar la salud humana a escala global».

Experiencia científica y innovación técnica

La colaboración se basa en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, que, desde 2021, ha predicho con precisión la estructura de millones de proteínas. Para democratizar el acceso a las predicciones de AlphaFold, Google DeepMind y EMBL-EBI desarrollaron la base de datos AlphaFold, un recurso abierto al que cualquiera puede acceder. La base de datos cuenta con más de 3,4 millones de usuarios de 190 países.

A través de un diálogo continuo con la comunidad científica, surgió la clara necesidad de ampliar la base de datos AlphaFold para incluir complejos proteicos. En respuesta a esta necesidad, EMBL-EBI, Google DeepMind, NVIDIA y la Universidad Nacional de Seúl unieron sus fuerzas, aportando experiencia y recursos especializados para calcular e integrar millones de complejos proteicos en la base de datos AlphaFold.

La colaboración reunió una profunda experiencia biológica e innovaciones técnicas. NVIDIA y el Laboratorio Steinegger de la Universidad Nacional de Seúl desarrollaron la metodología, basada en el sistema de inteligencia artificial AlphaFold de Google DeepMind, incluyendo aceleraciones a los cálculos de alineación de múltiples secuencias y la inferencia de aprendizaje profundo. NVIDIA proporcionó una infraestructura de inteligencia artificial de vanguardia y amplió las canalizaciones de inferencia para superar las limitaciones que históricamente dificultaban este tipo de cálculos a gran escala. EMBL-EBI facilitó la colaboración al reunir a las demás partes y aportar experiencia en la gestión científica y de biodatos, así como en el análisis. Como defensora de la ciencia abierta, EMBL-EBI, junto con Google DeepMind, integró el nuevo conjunto de datos en la base de datos AlphaFold.

«La ambición de NVIDIA es contribuir constantemente con aceleraciones de órdenes de magnitud para las cargas de trabajo fundamentales de la biología digital, permitiendo lo que antes no era posible», dijo Anthony Costa, Director de Biología Digital de NVIDIA. «Este lanzamiento es un gran ejemplo de cómo la infraestructura y el software de inteligencia artificial pueden permitir escalas únicas de comprensión biológica».
«Al hacer que los complejos proteicos predichos sean accesibles a una escala sin precedentes, estamos iluminando un paisaje inexplorado de interacciones moleculares en todo el árbol de la vida», explicó Martin Steinegger, Profesor Asociado de la Universidad Nacional de Seúl.

Ciencia abierta a gran escala

Se necesita una combinación de infraestructura a escala de inteligencia artificial y un profundo conocimiento técnico para acelerar los flujos de trabajo complejos y generar predicciones de inteligencia artificial para complejos proteicos a esta escala. La colaboración alberga centralmente datos que, de otro modo, requerirían alrededor de 17 millones de horas de computación con GPU (unidad de procesamiento gráfico) para recrear.

Al realizar estos cálculos una sola vez y agregar la información a la base de datos AlphaFold, esta colaboración tiene como objetivo ayudar a democratizar el acceso a las predicciones de complejos proteicos. Permite a los científicos de todo el mundo investigar cómo interactúan las proteínas en el vasto universo de las proteínas y acelerar los descubrimientos que podrían conducir a nuevos medicamentos, nuevos productos y una comprensión más profunda de la vida misma.

Este es el primer paso en una ambición de agregar una amplia gama de predicciones de la estructura de complejos proteicos a la base de datos AlphaFold. La asociación ya ha calculado predicciones para 30 millones de complejos. De estos, 1,7 millones de predicciones de homodímeros de alta confianza se han agregado a la base de datos AlphaFold. Otros 18 millones son homodímeros de menor confianza, que están disponibles como una lista y para descarga masiva. El resto son heterodímeros, que se están analizando y evaluando actualmente. Se calcularán más predicciones de complejos proteicos y las predicciones de alta confianza se agregarán a la base de datos AlphaFold en los próximos meses. El trabajo se describe con más detalle en un preimpreso.

«El genoma humano tiene poco más de 20.000 proteínas diferentes. A pesar de este genoma relativamente pequeño, los seres humanos exhiben vías, procesos y regulaciones increíblemente complejos. Gran parte de esta complejidad surge de las interacciones intermoleculares entre proteínas, y con ligandos de moléculas pequeñas y ADN. Agregar interacciones homodiméricas proteína-proteína predichas a la base de datos AlphaFold es un primer paso hacia una descripción completa del interactoma humano, la base por la cual se describirá y comprenderá la biología humana. Esto tiene relevancia para el diseño de nuevas terapias, la comprensión de las interacciones huésped-patógeno y más. Hacer que estas estructuras sean accesibles a todos, permite a cada investigador del mundo construir sobre estos datos, acercándose un paso más a la predicción de la biología de la vida», dijo Dame Janet Thornton, Directora Emérita de EMBL-EBI.

Fuente:

Laboratorio Europeo de Biología Molecular

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Salud

Tuberculosis: Descubren cómo se alimenta la bacteria y abren camino a nuevos fármacos

by Editora de Salud
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Investigadores del Hospital Infantil SickKids han descubierto cómo se alimenta la bacteria que causa la tuberculosis durante una infección, proporcionando nuevos conocimientos sobre una de las enfermedades infecciosas más mortales del mundo.

El estudio, publicado en The EMBO Journal, presenta la primera estructura 3D detallada de una proteína llamada EtfD, que la bacteria Mycobacterium tuberculosis utiliza para extraer energía de los lípidos (grasas), junto con la primera prueba de laboratorio capaz de medir directamente su actividad. Estos avances ofrecen a los investigadores herramientas para iniciar la búsqueda de nuevos tratamientos dirigidos a esta vía metabólica esencial.

«Al proporcionar tanto un modelo estructural como un ensayo para EtfD, ahora tenemos las herramientas necesarias para abordar un sistema que ralentiza el tratamiento y ayuda a la bacteria a desarrollar resistencia a los antibióticos. Este es el primer paso para desarrollar regímenes de tratamiento más eficaces y más cortos para la tuberculosis», afirma el Dr. John Rubinstein, científico senior del programa de Medicina Molecular en SickKids y autor principal del estudio.

Cómo las bacterias de la tuberculosis convierten los lípidos en energía

La tuberculosis (TB), una infección que afecta principalmente a los pulmones, es la causa más común de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo. Las cepas resistentes a los fármacos están aumentando, en parte debido a la capacidad de las bacterias de la tuberculosis para entrar en un estado latente y sobrevivir durante largos períodos en áreas ricas en lípidos que crean en los pulmones. Allí, las bacterias se alimentan de los lípidos de las células dañadas para obtener energía, volviéndose más tolerantes a cualquier antibiótico al que estén expuestas y más difíciles de eliminar.

Los largos cursos de medicación, que pueden durar entre seis meses y un año o más, combinados con efectos secundarios difíciles, pueden dificultar que los pacientes tomen sus medicamentos de forma constante.

Utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución en la Instalación de Imagen Biomédica a Nanoescala, el equipo de investigación liderado por Rubinstein y el primer autor Gautier Courbon produjo el primer modelo estructural de EtfD.

La estructura revela que EtfD actúa como un cable, transfiriendo la energía liberada por los lípidos descompuestos al sistema que utiliza la bacteria para producir trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que impulsa su supervivencia durante la infección.

Hacia un tratamiento más eficaz contra la tuberculosis

Como parte del estudio, Courbon también desarrolló el primer ensayo bioquímico que puede medir la actividad de EtfD. Aunque EtfD se había propuesto previamente como un objetivo prometedor, incluidos los coautores Dres. Sabine Ehrt y Dirk Schnappinger de Weill Cornell Medicine, los investigadores carecían de una forma de medir su actividad.

«El ensayo finalmente nos permite ver EtfD en funcionamiento en tiempo real. Nos muestra cuándo esta vía similar a un cable está activa y cuándo está bloqueada, lo que es esencial para detectar inhibidores», afirma Courbon, candidato a doctor en el Laboratorio Rubinstein. «Saber cómo es EtfD a nivel atómico también nos ayuda a identificar dónde podría unirse un compuesto y cómo podríamos mejorar los posibles candidatos a fármacos».

Un trabajo colaborativo inicial con la Instalación de Descubrimiento de Fármacos SPARC pronto comenzará a probar bibliotecas de compuestos potenciales que podrían bloquear EtfD.

Con el ensayo y la estructura ahora disponibles para los equipos de investigación, este estudio destaca cómo la biología estructural y el programa de Medicina Molecular de SickKids están ayudando a sentar las bases para identificar compuestos que algún día podrían ayudar a acortar la duración del tratamiento.

«La tuberculosis ha estado con la humanidad durante miles de años. Con el aumento de las cepas resistentes a los fármacos, comprender y atacar sus estrategias de supervivencia es esencial si vamos a desarrollar la próxima generación de tratamientos contra la tuberculosis que brinden a los médicos las mejores herramientas posibles para apoyar a sus pacientes», añade Rubinstein.

Fuente:

The Hospital for Sick Children

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Tecnología

Enzima PFK: Descubren Doble Función en la División Celular

by Editor de Tecnologia
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Una enzima metabólica estudiada durante más de siete décadas posee una segunda función oculta: puede desenrollar ARN y promover la progresión del ciclo celular, una función adicional a su papel en la producción de energía, según un nuevo estudio liderado por la Universidad de Surrey.

La fosfofructoquinasa (PFK) es la ‘guardiana’ de la glucólisis, la vía metabólica ancestral y evolutivamente conservada que descompone el azúcar para generar energía. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PFK está compuesta por dos subunidades: Pfk1 (α) y Pfk2 (β). Si bien ambas se han entendido desde hace tiempo como socios metabólicos, el equipo de Surrey ha descubierto que Pfk2 posee una capacidad completamente separada. Se une a cientos de ARN mensajeros (ARNm) dentro de las células, desenrolla ARN de doble cadena corto en una dirección específica y promueve activamente la traducción de genes que impulsan la división celular.

Publicado en Nucleic Acids Research, el estudio muestra que sin Pfk2, las células de levadura crecen más lentamente, se vuelven significativamente más grandes y tienen dificultades para progresar de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, un punto de transición crítico donde las células se comprometen con la división. Es crucial destacar que reintroducir una versión de Pfk2 que no puede realizar la glucólisis aún así revirtió estos defectos, confirmando que el papel de la enzima en la división celular es independiente de su función metabólica.

El profesor André Gerber, autor corresponsal del estudio de la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad de Surrey, dijo:

«La fosfofructoquinasa se ha estudiado intensamente por su papel en el metabolismo desde la década de 1950. Lo que hemos descubierto es que una de sus subunidades, Pfk2, también funciona como un regulador de ARN que ayuda a coordinar cuándo las células se dividen. Esto no se trata de producción de energía; proponemos que la enzima actúa como un relé molecular, detectando el estado energético de la célula y utilizando esa información para decidir si promover el crecimiento.»

El equipo de investigación utilizó una combinación de secuenciación de ARN, ensayos bioquímicos (pruebas de laboratorio para estudiar el comportamiento molecular) y proteómica (análisis a gran escala de proteínas) para construir su caso. Identificaron más de 800 ARNm a los que se une Pfk2 en células vivas, muchos de los cuales codifican proteínas involucradas en el control del ciclo celular mitótico (el proceso por el cual una célula se divide en dos). Utilizando pruebas que utilizan señales de luz para rastrear hebras de ARN que se separan en tiempo real, el equipo de investigación demostró que Pfk2, pero no Pfk1, puede desenrollar moléculas de ARN de doble cadena cortas con una direccionalidad específica, una función normalmente asociada con enzimas helicasas de ARN dedicadas (proteínas especializadas cuyo trabajo principal es desenrollar ARN).

El perfilado de polisomas (una técnica que separa el contenido celular para revelar qué ARNm se están convirtiendo activamente en proteínas) reveló que en las células que carecen de Pfk2, los ARNm de reguladores críticos del ciclo celular, incluido el ciclina G1 CLN3 (una proteína que desencadena el inicio de la división celular) y la proteína de control del huso BUB3 (una proteína que asegura que los cromosomas se separen correctamente), se desplazaron drásticamente lejos de los ribosomas, lo que indica que ya no se estaban traduciendo eficientemente en proteínas. La proteómica confirmó niveles reducidos de proteínas del ciclo celular en mutantes de deleción de Pfk2 (células donde se elimina el gen que codifica Pfk).

El equipo propone un modelo de «interruptor de relé molecular». Cuando la energía celular es baja, la PFK adopta su estado enzimáticamente activo y se centra en la glucólisis. Cuando la energía es abundante, Pfk2 cambia a una forma de baja actividad que mejora su capacidad para unirse y desenrollar ARN, promoviendo la traducción (producción de proteínas a partir de instrucciones de ARN) de genes del ciclo celular y permitiendo la división celular. Esto crea un vínculo molecular directo entre el estado metabólico de una célula y su decisión de proliferar.

Waleed Albihlal, primer autor del estudio e investigador de la Universidad de Surrey, dijo:

«Durante décadas, la PFK se ha descrito en todos los libros de texto de bioquímica como una enzima unifuncional que actúa únicamente en la glucólisis. El descubrimiento de esta función dual de la PFK abre nuevas vías para avanzar en nuestro conocimiento de las funciones celulares críticas. Esto podría, por ejemplo, permitirnos comprender mejor las enfermedades que involucran una desregulación del ciclo celular y conducir al desarrollo de nuevas terapias. Además, este descubrimiento plantea una importante pregunta: ¿cuántas más funciones ocultas existen en otras enzimas que esperan ser descubiertas?»

La investigación fue financiada por el Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), Cancer Research UK y el Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC). Los colaboradores internacionales incluyeron equipos del Cancer Research UK Scotland Institute, la Universidad de Osnabrück, la Universidad de Basilea y la Universidad de Ulm.

Fuente:

Referencia del diario:

https://academic.oup.com/nar/article/54/5/gkag184/8516055

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Salud

Vitamina B2 y Cáncer: Sensibilización a la Ferroptosis

by Editora de Salud
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Investigadores de la Universidad de Würzburg, en Alemania, han descubierto que la falta de vitamina B2, también conocida como riboflavina, hace que las células tumorales sean más susceptibles a un tipo específico de muerte celular llamada ferroptosis.

El cuerpo humano no puede producir vitamina B2 por sí solo, por lo que es necesario obtenerla a través de la dieta. Esta vitamina se encuentra en productos lácteos, huevos, carne y verduras de hoja verde, y el metabolismo la convierte en moléculas que protegen a las células del daño oxidativo, entre otras funciones.

El estudio, realizado en el Centro Rudolf Virchow (RVZ) de la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), reveló que esta función protectora de la vitamina B2 también tiene un lado negativo: también protege a las células cancerosas. Según Vera Skafar, estudiante de doctorado que participó en la investigación, “La vitamina B2 juega un papel crucial en la protección de las células cancerosas contra la ferroptosis, una forma especial de muerte celular programada”. Los resultados de la investigación han sido publicados en la prestigiosa revista Nature Cell Biology.

¿Cómo se relacionan la vitamina B2 y la ferroptosis?

El cuerpo humano utiliza la muerte celular programada para eliminar las células dañadas o peligrosas de forma controlada, sin causar inflamación en los tejidos circundantes. La ferroptosis, en particular, está asociada a diversas afecciones patológicas, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. A diferencia de otras vías de muerte celular, la ferroptosis se desencadena cuando la peroxidación lipídica impulsada por el hierro supera la protección antioxidante de la célula. Las células cancerosas a menudo evitan la ferroptosis potenciando los sistemas de defensa redox. Este estudio destaca el metabolismo de la vitamina B2 como un contribuyente importante a estas defensas, lo que sugiere que atacar los cofactores derivados de la riboflavina podría debilitar la resistencia a la ferroptosis y hacer que los tumores sean más vulnerables.

Un posible inhibidor

La proteína FSP1, un foco de investigación del grupo, es uno de los componentes responsables de proteger a las células sanas de la muerte celular. La vitamina B2 apoya a la proteína en esta tarea. Utilizando la edición del genoma y modelos de células cancerosas, los investigadores observaron que una deficiencia de la vitamina hacía que las células cancerosas fueran más susceptibles a la ferroptosis.

Idealmente, sería posible utilizar esto terapéuticamente: desactivar la vía metabólica de la vitamina B2 y, por lo tanto, desencadenar específicamente la muerte de las células cancerosas. «Sin embargo, todavía falta un inhibidor que pueda hacer esto», afirma Skafar. Los investigadores abordaron esta limitación utilizando roseoflavina, un compuesto natural con una estructura similar a la vitamina B2 y producido por bacterias.

En camino hacia terapias contra el cáncer dirigidas utilizando la ferroptosis

En el laboratorio, el equipo del profesor Friedmann Angeli probó la sustancia activa en modelos de células cancerosas: «Resultó que la roseoflavina desencadena la ferroptosis en bajas concentraciones», dice el líder del grupo, «nuestros experimentos demuestran la viabilidad de este concepto». El estudio allana así el camino para el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas basadas en la ferroptosis.

En el siguiente paso, el grupo de trabajo del RVZ se centrará en el desarrollo de inhibidores del metabolismo de la vitamina B2, con el objetivo de evaluar su uso en modelos preclínicos de cáncer.

Friedmann Angeli añade: «La ferroptosis no es relevante solo para el cáncer. Cada vez hay más evidencia que sugiere que también contribuye a los procesos patológicos en las enfermedades neurodegenerativas y al daño tisular tras un trasplante de órganos o una lesión por isquemia-reperfusión». Comprender cómo el metabolismo de la vitamina B2 influye en la ferroptosis podría tener, por lo tanto, implicaciones más amplias para las enfermedades en las que está implicada una ferroptosis excesiva o insuficiente.

Financiación

El estudio recibió financiación del programa prioritario «Ferroptosis: de las bases moleculares a las aplicaciones clínicas» (SPP2306) de la Fundación Alemana de Investigación (DFG). También se llevó a cabo bajo el proyecto DeciFerr (Deciphering and exploiting ferroptosis regulatory mechanism in cancer) liderado por el profesor Friedmann Angeli. Este ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC) desde mayo de 2024 con una beca Consolidator ERC y casi dos millones de euros.

Fuente:

Referencia del diario:

Skafar, V., et al. (2026). Riboflavin metabolism shapes FSP1-driven ferroptosis resistance. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-025-01856-x. https://www.nature.com/articles/s41556-025-01856-x

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Salud

Proteínas Flexibles: Clave de su Función sin Estructura Fija

by Editora de Salud
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Un nuevo estudio de la LMU revela cómo las proteínas pueden funcionar de manera fiable incluso sin una estructura 3D estable, destacando la importancia crucial no solo de los motivos de secuencia cortos, sino también de las características químicas.

Muchas proteínas no solo están compuestas por componentes establemente plegados, sino que también contienen partes flexibles conocidas como regiones intrínsecamente desordenadas (RID). Estas regiones no forman una estructura tridimensional estable, pero desempeñan funciones clave en la célula. «Estas regiones desordenadas comprenden alrededor de un tercio de todas las estructuras proteicas. Recientemente, han recibido mucha atención, ya que se ha hecho evidente que participan en una gama particularmente variada de interacciones, son capaces de formar condensados biomoleculares y están involucradas en prácticamente todas las funciones celulares principales», explica el profesor Philipp Korber, líder del grupo en la Cátedra de Biología Molecular del Centro Biomédico de la LMU.

Estas regiones desordenadas han desconcertado durante mucho tiempo a los investigadores: sus secuencias lineales de aminoácidos a menudo apenas se conservan durante la evolución, a pesar de que su función permanece igual. Un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista Nature Cell Biology, resuelve esta aparente contradicción. Según los autores, las variadas combinaciones de dos propiedades son decisivas: la secuencia lineal de aminoácidos de tramos cortos (motivos) y las características químicas de la región más amplia en su conjunto.

Segmentos flexibles con un papel crucial

Para su trabajo, los investigadores de la LMU Munich, la Universidad Técnica de Munich (TUM), Helmholtz Munich y la Universidad de Washington en St. Louis investigaron un segmento proteico desordenado esencial de la proteína de levadura Abf1. Utilizando este sistema modelo fácil de manipular, experimentaron sistemáticamente con más de 150 variantes de Abf1 para ver qué secuencias modificadas y, en algunos casos, recién diseñadas podían reemplazar la función del segmento natural. Sus resultados mostraron que los motivos de unión cortos desempeñan un papel importante, es decir, pequeños segmentos de secuencia lineal que permiten contactos moleculares muy específicos. Otra contribución importante, descubrieron, proviene del contexto químico general, como la cantidad de cargas negativas y los aminoácidos solubles en agua o poco solubles dentro de la región desordenada. Es la interacción de estos dos aspectos –los motivos lineales y el contexto químico más amplio– lo que determina si la región proteica es funcional.

«Las regiones intrínsecamente desordenadas parecen contradictorias a primera vista: son biológicamente muy importantes, pero a menudo no se explican suficientemente por las comparaciones clásicas de secuencias», afirma Korber, quien dirigió el estudio junto con Alex Holehouse, profesor de Bioquímica y Biofísica Molecular en la Universidad de Washington. «Nuestros resultados muestran que su función no depende de un plano lineal conservado, sino de la interacción variable de diferentes proporciones de motivos de secuencia lineales y características fisicoquímicas».

Cuando la química equilibra la ausencia de un motivo

Particularmente sorprendente fue un hallazgo que es relevante más allá del sistema modelo específico: un motivo de unión que es indispensable en la región proteica naturalmente evolucionada puede volverse prescindible en ciertas condiciones. Esto se debe a que las características químicas del contexto de secuencia circundante pueden modificarse de tal manera que equilibren la pérdida de función. Por el contrario, no es suficiente simplemente retener la composición aproximada de una región cuando el motivo crítico se destruye o el contexto químico es desfavorable. El estudio demuestra así que las RID operan en una especie de paisaje funcional en el que varias soluciones moleculares pueden conducir al mismo resultado.

«Esto amplía enormemente el espacio de posibles secuencias funcionales», señala Korber. «La evolución de las regiones intrínsecamente desordenadas puede utilizar claramente diversas estrategias moleculares y aún así mantener la misma función biológica. Esto nos ayuda a comprender por qué estas regiones proteicas pueden ser tan variables en el curso de la evolución sin perder su función».

Nuevas perspectivas para la biología evolutiva y la medicina

El trabajo proporciona así un marco general para comprender mejor la evolución de las regiones proteicas desordenadas. Al mismo tiempo, abre nuevas perspectivas para la investigación biomédica. Muchos cambios relevantes para la enfermedad afectan a estos segmentos proteicos flexibles, cuya importancia ha sido difícil de evaluar hasta la fecha. Si su función surge no solo de una secuencia exacta, sino de una interacción de motivos y características químicas, esto podría ayudar a los investigadores a interpretar mejor las mutaciones en el futuro y a diseñar proteínas sintéticas de manera más específica.

Fuente:

Ludwig-Maximilians-Universität München

Referencia del diario:

DOI: 10.1038/s41556-025-01867-8

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Salud

Alzheimer: IA detecta cambios en proteínas sanguíneas para diagnóstico precoz

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Científicos combinan proteómica avanzada e inteligencia artificial para revelar cambios estructurales en proteínas sanguíneas que podrían ayudar a distinguir la enfermedad de Alzheimer temprana del deterioro cognitivo leve.

Estudio: Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Crédito de la imagen: Beyond This/Shutterstock.com

Un estudio reciente publicado en Nature Aging combinó proteómica estructural basada en espectrometría de masas con aprendizaje automático para establecer una estrategia de investigación mínimamente invasiva, confiable y potencialmente escalable para la detección temprana y la clasificación de la enfermedad de Alzheimer (EA) y afecciones cognitivas relacionadas.

Alteración de la homeostasis proteica y biomarcadores estructurales en la enfermedad de Alzheimer

La proteostasis, o homeostasis proteica, se refiere a los procesos celulares que mantienen el correcto plegamiento, estabilidad y degradación de las proteínas. Estos mecanismos son cruciales, ya que una proporción sustancial de las proteínas recién sintetizadas pueden plegarse incorrectamente, interrumpiendo la función celular normal si no son gestionadas por los sistemas de control de calidad celular.

En la EA, la maquinaria responsable de la proteostasis se vuelve menos efectiva, lo que permite la acumulación de proteínas mal plegadas y componentes celulares dañados con el tiempo. Esta alteración de la eliminación favorece la acumulación temprana de agregados de beta-amiloide, cúmulos anormales de proteínas que pueden formarse en el cerebro años antes de que aparezcan los primeros signos de los síntomas de Alzheimer. Una comprensión integral de los cambios conformacionales e interacciones de las proteínas, más allá del enfoque tradicional en las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, podría revelar mecanismos de la enfermedad y biomarcadores estructurales basados en el plasma.

La apolipoproteína E (APOE) es una proteína plasmática polimórfica con tres isoformas principales (ε2, ε3, ε4) que difieren en uno o dos aminoácidos, lo que lleva a propiedades de unión alteradas. El alelo ε4 está fuertemente asociado con un mayor riesgo de EA, mientras que ε2 confiere protección. A pesar de la extensa caracterización de los perfiles de expresión del genotipo APOE y los efectos de la red, el impacto de las variantes de APOE en la estructura de las proteínas que interactúan con ApoE permanece poco explorado.

Los síntomas neuropsiquiátricos (SNP) son frecuentes en la EA, con diferencias de sexo en la progresión y la sintomatología. Las mujeres tienden a experimentar un declive cognitivo más rápido y tasas más altas de delirio, mientras que los hombres exhiben mayor apatía y agitación. A pesar de los crecientes esfuerzos para definir los correlatos moleculares de los SNP, la relación entre el sexo y los SNP sigue siendo poco clara debido a la heterogeneidad clínica en la EA.

Evaluación de las alteraciones estructurales de las proteínas en la enfermedad de Alzheimer

Se recolectaron muestras de sangre de participantes en la Universidad de California, San Diego (UCSD) y los Centros de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad del Sur de California. La patología de Alzheimer en la cohorte de UCSD se basó en mediciones de beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR), mientras que el estado clínico en las cohortes se evaluó utilizando criterios de diagnóstico establecidos. Los participantes fueron evaluados semestralmente para la función cognitiva y categorizados utilizando criterios estándar, incluido el Clinical Dementia Rating (CDR) y las pruebas neuropsicológicas.

Las muestras de péptidos se analizaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) acoplada a un espectrómetro de masas timsTOF Pro. Se utilizó un marco de aprendizaje automático para clasificar los datos de espectrometría de masas, con una red neuronal profunda seleccionada después de la evaluación comparativa con 17 algoritmos adicionales de aprendizaje automático.

Identificación de biomarcadores estructurales sanguíneos para la detección temprana de la EA

Se obtuvieron un total de 520 muestras de sangre de dos grandes cohortes. Al combinar los hallazgos de la evaluación sanguínea con datos clínicos y de biomarcadores detallados, incluidas pruebas cognitivas y mediciones del líquido cefalorraquídeo (LCR), cuando estuvieron disponibles, los investigadores clasificaron el estado y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Cabe destacar que ambas cohortes estaban bien emparejadas por edad y se realizó la genotipificación de APOE. Como se esperaba, las puntuaciones cognitivas, como el MMSE (Mini-Mental State Examination) y el CDR-SUM (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), se correlacionaron de manera confiable con el aumento de la gravedad de la enfermedad, anclando el estudio en métricas clínicas establecidas.

Se realizó un perfilado covalente de proteínas (CPP) para medir la accesibilidad de los residuos de lisina en las proteínas sanguíneas, lo que sirve como un indicador del estado conformacional de la proteína. Esta técnica detectó cambios estructurales sutiles en las proteínas, un enfoque novedoso, ya que la mayoría de los estudios se centran solo en la cantidad de proteínas. Los autores se centraron en proteínas abundantes para una posible traducción clínica.

Curiosamente, el estudio actual observó que las alteraciones en la estructura de la proteína, en lugar de la abundancia, se correlacionaron más fuertemente con la EA. A medida que la enfermedad progresaba, las proteínas mostraban menos lisinas accesibles y mayor variabilidad, lo que indica que la pérdida de la homeostasis proteica puede representar una característica molecular importante de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios estructurales de las proteínas no siempre fueron lineales, y algunos aparecieron temprano en la enfermedad y otros más tarde. Esta no linealidad sugiere que los cambios de conformación de las proteínas podrían servir como indicadores sensibles, que potencialmente detectan la enfermedad antes que los marcadores tradicionales.

APOE ε4 se asoció con una menor accesibilidad de proteínas en varias proteínas, notablemente C1QA y SERPINA3. El modelado computacional sugirió que estos cambios podrían reflejar interacciones proteína-proteína alteradas, ofreciendo información sobre cómo la genética podría dar forma a la estructura de las proteínas en la EA. El modelado computacional proporcionó soporte estructural para estas asociaciones observadas experimentalmente, sugiriendo que el genotipo APOE puede influir en los cambios estructurales en las proteínas circulantes y, por lo tanto, arrojar luz sobre los fundamentos moleculares del riesgo de EA.

El estudio actual también encontró que la disminución de la accesibilidad de las proteínas se correlacionó con la gravedad de los SNP, y varias proteínas mostraron asociaciones específicas de sexo, muchas vinculadas a la amiloidosis y las vías establecidas de la EA. Las puntuaciones de los SNP fueron más poderosas en el diagnóstico en las mujeres, y las proteínas, como CLUS e ITIH2, exhibieron cambios estructurales específicos de sexo notables que reflejaron la etapa de la enfermedad y la carga de los síntomas. Este hallazgo sugiere que los patrones de biomarcadores informados por el sexo podrían mejorar potencialmente la precisión del diagnóstico, aunque se necesita una mayor investigación.

Un panel de diagnóstico para el diagnóstico de la EA

Los autores desarrollaron un panel de múltiples marcadores que comprende C1QA, CLUS y ApoB, utilizando aprendizaje automático. Su modelo de aprendizaje profundo logró aproximadamente un 83 % de precisión en la distinción entre casos de salud, MCI y EA, superando significativamente a los modelos basados únicamente en la abundancia de proteínas.

La mayoría de las clasificaciones erróneas se limitaron a etapas de enfermedad adyacentes, lo que demuestra la discriminación matizada del panel. La solidez del panel se demostró además, con una precisión constante incluso con la imputación de datos entre diferentes cohortes. Los autores también informaron que la edad no confundió significativamente el rendimiento del panel de múltiples marcadores, lo que respalda la confiabilidad y la potencial generalización de los hallazgos.

Los marcadores estructurales demostraron fuertes correlaciones con las puntuaciones cognitivas y asociaciones moderadas con las medidas de imagen cerebral, incluidos los índices derivados de la resonancia magnética asociados con la patología de Alzheimer y los biomarcadores del LCR, lo que confirmó su relevancia clínica y patológica. Cabe destacar que estas medidas basadas en sangre ofrecen una alternativa menos invasiva a los diagnósticos existentes.

En el análisis longitudinal, el panel de marcadores rastreó la progresión de la enfermedad con aproximadamente un 86 % de precisión dentro de la ventana de seguimiento relativamente corta del estudio y mostró cambios que correspondieron a los cambios en el estado de diagnóstico, lo que destaca su promesa para monitorear los cambios fisiológicos en curso en la EA.

Conclusiones

El estudio actual demuestra que un panel sanguíneo que evalúa los cambios estructurales en las proteínas C1QA, CLUS y ApoB proporciona un enfoque experimental de biomarcadores prometedor para diagnosticar y rastrear la EA. Al priorizar la conformación de la proteína en lugar de la abundancia, el enfoque allana el camino para diagnósticos menos invasivos que podrían respaldar estrategias de detección temprana si se validan en estudios más amplios, prospectivos y a largo plazo.

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Journal reference:

  • Son, A., Kim, H., Diedrich, J. K., Bamberger, C., Wilkins, H. M., Burns, J. M., Morris, J. K., Rissman, R. A., Swerdlow, R. H., & Yates, J. R. (2026). Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nature Aging. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-026-01078-2. https://www.nature.com/articles/s43587-026-01078-2

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