Vascular

Un nuevo estudio identifica factores moleculares que promueven la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños, y un fármaco activo que puede restaurar las funciones vasculares deterioradas.

Investigadores del Hospital Universitario LMU han descubierto cómo surgen las enfermedades de los pequeños vasos sanguíneos del cerebro. La enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales pequeños puede tener consecuencias generalizadas, como un flujo sanguíneo deficiente, hemorragias y, a menudo, accidentes cerebrovasculares graves; también se considera una de las principales causas de demencia. Los hallazgos de los científicos se han publicado ahora en la revista Nature Neuroscience.

Dada la frecuencia de esta afección grave y potencialmente mortal – los accidentes cerebrovasculares, por ejemplo, son la causa más común de discapacidad a largo plazo y la segunda causa principal de muerte – es notable, dice el profesor Martin Dichgans, director del Instituto de Investigación del Accidente Cerebrovascular y la Demencia (ISD) del Hospital Universitario LMU de Múnich y próximo portavoz del Cluster de Excelencia SyNergy, «que la medicina hasta ahora ha conocido relativamente poco sobre los mecanismos celulares y moleculares subyacentes al desarrollo de la enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales pequeños». Por un lado, es casi imposible estudiar directamente los vasos diminutos en el cerebro humano. Por otro lado, ha habido muy pocos modelos experimentales adecuados que permitan a los investigadores investigar qué sucede exactamente a nivel celular o molecular en la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños, ya sea in vitro o en organismos vivos.

En los últimos años, sin embargo, el equipo de investigación de Múnich ha modificado genéticamente ratones para que solo sus células endoteliales carezcan de la capacidad de producir ciertas proteínas. Las células endoteliales forman el revestimiento más interno de los vasos sanguíneos, por donde fluye la sangre, y son el lugar donde a menudo comienza la enfermedad. Al desactivar selectivamente el gen Foxf2 – previamente identificado por los investigadores como un gen de riesgo de accidente cerebrovascular – estas células carecen de la proteína correspondiente, lo que provoca un deterioro de la función de los pequeños vasos cerebrales, especialmente una alteración de la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro de influencias nocivas.

Esto significa, sin duda, que la ausencia de Foxf2 es una de las causas fundamentales de la enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales pequeños.

Profesor Martin Dichgans, Director del Instituto de Investigación del Accidente Cerebrovascular y la Demencia (ISD), Hospital Universitario LMU de Múnich

Foxf2 es un factor de transcripción que activa muchos otros genes, incluido, como descubrieron los investigadores de Múnich, el gen Tie2 y sus componentes posteriores en la llamada vía de señalización Tie. En las células endoteliales, la activación del gen Tie2 y el funcionamiento adecuado de la vía Tie son cruciales para mantener la salud vascular. Sin Tie2, por ejemplo, aumenta el riesgo de reacciones inflamatorias en las células endoteliales de los vasos más grandes, lo que a su vez promueve la aterosclerosis y aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y demencia. «Verificamos nuestros hallazgos en múltiples niveles moleculares», dice Dichgans, «y se confirmaron en experimentos con células humanas también», en colaboración con el profesor Dominik Paquet, otro autor principal del estudio.

Por último, los investigadores probaron una terapia dirigida a la función deteriorada de los pequeños vasos cerebrales basándose en sus nuevos conocimientos. El fármaco candidato AKB-9778 activa específicamente Tie2. «Con el tratamiento, no solo pudimos normalizar la vía de señalización Tie2, sino también restaurar la función vascular deteriorada», afirma el neurólogo de la LMU. Esta terapia podría reducir potencialmente el riesgo de accidente cerebrovascular y demencia.

«Me encantaría anunciar que ya estamos preparando un estudio clínico para probar este compuesto en pacientes», añade Dichgans. «Sin embargo, en este momento no es fácil acceder a la sustancia, ya que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos para su uso en otras afecciones». El equipo está buscando ahora compuestos relacionados que puedan desarrollarse para pruebas clínicas en la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños.