Después de la aprobación de nirogacestat, el primer fármaco autorizado en Europa para esta patología, el estudio clínico Ringside allana el camino para la llegada de la nueva molécula experimental varegacestat.
Hace pocos meses, la Comisión Europea dio luz verde a la introducción en el mercado de nirogacestat, el primer medicamento específicamente indicado para el tratamiento del tumor desmoide. Hasta ahora, no existía una terapia farmacológica específica para este tipo de neoplasia, y el tratamiento se basaba principalmente en repetidas intervenciones quirúrgicas, a veces muy invasivas. Nirogacestat, producido por la compañía Merck, ha demostrado el valor de los inhibidores de la gamma-secretasa en el tratamiento de este tumor. Poco tiempo después, otra molécula perteneciente a esta familia de fármacos, varegacestat, ha mostrado resultados concretos en un estudio clínico de Fase III.
Desarrollado por Immunome, varegacestat está diseñado para inhibir la actividad de la gamma-secretasa, una enzima involucrada en los procesos de escisión proteolítica de los precursores de la proteína Notch, que desempeñan un papel clave en las vías de señalización que regulan el desarrollo y el crecimiento celular. Dado que Notch es una proteína transmembrana, necesita un corte proteolítico para funcionar, un paso realizado por una secretasa intracelular, de tipo gamma, que corta la cola de Notch, permitiéndole entrar en el núcleo de la célula y activar una cascada de señales implicadas en la proliferación celular. En enfermedades como el tumor desmoide, las alteraciones de la vía de señalización de Notch conducen a un mayor crecimiento tumoral, con una escasa respuesta a los tratamientos convencionales. Al bloquear la acción de la gamma-secretasa, fármacos como nirogacestat y varegacestat reducen la actividad de Notch y, por lo tanto, contribuyen a contrarrestar la proliferación de las células tumorales.
“Debido a su naturaleza impredecible y a las limitaciones de las opciones terapéuticas actuales, los tumores desmoides pueden tener un impacto físico y emocional devastador en los pacientes”, explica Mrinal M. Gounder, oncólogo especializado en sarcomas y especialista en el desarrollo de fármacos en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (EE. UU.), e investigador principal del estudio Ringside, que se llevó a cabo en 53 países, incluidos Estados Unidos, Australia y Europa, y que está activo en Italia en tres centros, en Milán, Bolonia y Roma. “En el ensayo –continúa Gounder– nos sorprendieron los beneficios en términos de supervivencia libre de progresión, la alta tasa de respuesta a la terapia y la reducción del volumen tumoral obtenidos con varegacestat”.
En el estudio Ringside, 156 pacientes adultos con un diagnóstico histológicamente confirmado de tumor desmoide fueron divididos en dos cohortes, destinadas a recibir el fármaco experimental o un placebo hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento. El objetivo principal del ensayo se cumplió plenamente, demostrando varegacestat una mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP) estadísticamente significativa y clínicamente relevante en comparación con el placebo, lo que corresponde a una reducción del 84% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 56% con varegacestat, en comparación con el 9% con placebo; además, el fármaco demostró una reducción mediana del volumen tumoral del 83%, en comparación con un aumento del 11% observado en el grupo que recibió placebo. Finalmente, el estudio alcanzó todos los puntos finales secundarios clave: varegacestat obtuvo mejoras estadísticamente significativas en la reducción del volumen tumoral y la intensidad del dolor, y fue generalmente bien tolerado por todos los pacientes.
“Los resultados del ensayo Ringside demuestran el potencial terapéutico de varegacestat, un medicamento que se toma por vía oral una vez al día y que puede ayudar a los pacientes con tumor desmoide a recuperar el control de sus vidas”, declaró Clay Siegall, CEO de Immunome, quien espera presentar la solicitud de aprobación del fármaco a la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en el segundo trimestre de 2026.
