La evaluación de algunas enfermedades genéticas se basa en la idea de que la acumulación de variantes nocivas empeora automáticamente la enfermedad. Sin embargo, nuevos datos sugieren que esta lógica no es universal. Investigadores han descubierto que, en ciertas situaciones, la combinación de dos variantes consideradas perjudiciales puede conducir, paradójicamente, a una función proteica normal.
Un estudio realizado por científicos del Pacific Northwest Research Institute (PNRI) revela que las variantes genéticas no siempre actúan de forma independiente, y que sus efectos combinados pueden diferir de los estimados individualmente. La investigación, disponible en este enlace, se centró en una enzima humana llamada argininosuccinato liasa (ASL), crucial para la eliminación del amoníaco tóxico del organismo a través del ciclo de la urea.
Las variantes genéticas que reducen la actividad de esta enzima están relacionadas con trastornos del ciclo de la urea, enfermedades metabólicas raras y potencialmente mortales. Los investigadores midieron experimentalmente los efectos funcionales de miles de variantes individuales y combinaciones de variantes del gen ASL. Descubrieron que más del 60% de los pares de variantes que, por separado, eran dañinas, lograron restaurar conjuntamente la actividad enzimática a niveles considerados normales.
Este fenómeno, conocido como complementariedad intragénica, describe la situación en la que el defecto causado por una variante es compensado por otra variante ubicada en una región diferente de la misma proteína. En esencia, dos mutaciones diferentes dentro del mismo gen pueden “compensarse” mutuamente cuando están presentes juntas, permitiendo la obtención de una proteína funcional o parcialmente funcional, a pesar de que cada mutación individualmente conduciría a una proteína defectuosa.
Aunque el concepto fue propuesto teóricamente en 1964 por Francis Crick y Leslie Orgel, hasta ahora no había sido probado sistemáticamente ni demostrado como frecuente o predecible a gran escala. Los autores del estudio enfatizan que estos resultados revelan las limitaciones de los modelos clásicos de predicción del riesgo genético para ciertos genes.
Para predecir estas interacciones, el equipo desarrolló un modelo basado en inteligencia artificial (IA) capaz de anticipar con precisión si dos variantes restaurarán la función de la proteína. El modelo alcanzó una precisión de casi el 100% en el caso de la enzima ASL y una segunda enzima humana analizada, la fumarasa, lo que sugiere que estos patrones de interacción podrían ocurrir también en otros genes del genoma humano.
Los investigadores estiman que aproximadamente el 4% de los genes humanos poseen características estructurales que permiten este tipo de interacción entre variantes. Para estos genes, las predicciones genéticas estándar podrían sobreestimar el riesgo de enfermedad, especialmente en personas que portan dos variantes diferentes del mismo gen.
El estudio fue realizado por el equipo Dudley Lab del Pacific Northwest Research Institute, en colaboración con especialistas de Children’s National Hospital, St. Jude Children’s Research Hospital, la Universidad George Mason y la Universidad de Washington, y fue publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences – PNAS.
