Investigadores del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Princeton han descubierto una nueva forma en que una molécula derivada de la vitamina A puede interferir con la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Esta molécula, conocida como ácido retinoico totalmente trans, se ha encontrado que daña la respuesta inmunitaria natural contra el cáncer y, en ciertas condiciones, reduce la eficacia de una prometedora vacuna contra el cáncer.
Los metabolitos de la vitamina A, también conocidos como retinoides, han sido objeto de debate durante mucho tiempo debido a sus efectos mixtos sobre la salud y la enfermedad. Los nuevos hallazgos descritos en dos artículos científicos ayudan a aclarar esta controversia de larga data. También han llevado al desarrollo del primer fármaco experimental diseñado para bloquear las vías de señalización celular desencadenadas por el ácido retinoico.
Cómo el ácido retinoico sabotea las vacunas contra el cáncer
Un estudio publicado en Nature Immunology fue liderado por Kang Yi, investigador del Instituto Ludwig de Princeton, y Fang Cao, estudiante de posgrado. El equipo de investigación descubrió que las células dendríticas (DC), que son las principales células inmunitarias responsables de activar las defensas inmunitarias, pueden ser reprogramadas por el ácido retinoico que producen, lo que aumenta su capacidad para tolerar los tumores.
Esta tolerancia reduce significativamente la eficacia de las vacunas de células madre, una forma de inmunoterapia diseñada para entrenar al sistema inmunológico para reconocer y atacar el cáncer. Los investigadores también describieron la creación y las pruebas preclínicas de un fármaco que bloquea la producción de ácido retinoico por parte de las células cancerosas y de las células madre. Este compuesto, KyA33, mejoró el rendimiento de las vacunas de DC en estudios con animales y también mostró potencial como una inmunoterapia independiente contra el cáncer.
Nuevas estrategias para inhibir la señalización de los retinoides
La segunda investigación, liderada por el ex estudiante de posgrado del laboratorio de Kang, Mark Esposito, fue publicada en la revista Science y se centró en el diseño de fármacos que suprimen la producción de ácido retinoico e inactivan por completo la señalización del ácido retinoico. A pesar de más de un siglo de investigación sobre los retinoides, los intentos de crear fármacos que bloqueen su señalización de forma segura han fracasado repetidamente.
El enfoque descrito en este estudio combinó el modelado computacional y la selección de fármacos a gran escala. Esta estrategia proporcionó un marco para el desarrollo de KyA33, lo que representa un avance significativo en el abordaje de una vía que ha obstaculizado el desarrollo de fármacos durante décadas.
Amplias implicaciones para la inmunoterapia contra el cáncer
“En resumen, nuestros hallazgos revelan el amplio impacto del ácido retinoico en el debilitamiento de las respuestas inmunitarias, que son cruciales para combatir el cáncer”, dijo Kang. “Al explorar este fenómeno, también abordamos desafíos farmacológicos de larga data mediante el desarrollo de inhibidores de la señalización del ácido retinoico seguros y selectivos, junto con una prueba de concepto preclínica de su uso en la inmunoterapia contra el cáncer”.
Tolerancia inmunitaria mortal
El ácido retinoico es producido por una enzima llamada ALDH1a3, que se encuentra en altas concentraciones en las células cancerosas humanas. Una enzima relacionada, ALDH1a2, produce ácido retinoico en ciertos subconjuntos de células DC.
Una vez producido, el ácido retinoico activa receptores dentro del núcleo celular, desencadenando una cascada de señales que alteran la actividad genética. En el intestino, este proceso promueve la formación de células T reguladoras (Treg), lo que ayuda a prevenir reacciones autoinmunitarias dañinas. Sin embargo, hasta ahora, los científicos no entendían cómo el ácido retinoico afecta a las propias células madre.
Por qué las células madre son importantes en la defensa contra el cáncer
Las células madre desempeñan un papel central en la coordinación de las respuestas inmunitarias. Escanean constantemente el cuerpo en busca de signos de infección o cáncer. Cuando detectan un peligro, procesan fragmentos de proteínas anormales y los presentan como antígenos a las células T, que luego buscan y destruyen las células enfermas o cancerosas.
Las vacunas de células madre se crean recolectando células inmunitarias inmaduras de la sangre del paciente y cultivándolas en laboratorio con antígenos extraídos del tumor del paciente. Estas células preparadas luego se infunden nuevamente en el paciente con el objetivo de desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria antitumoral.
A pesar de los avances en la identificación de antígenos contra el cáncer apropiados, estas vacunas a menudo no funcionan tan bien como se esperaba. Fang, Kang y sus colegas, incluidos Esposito y Joshua Rabinowitz, director de la sede de Princeton, se propusieron comprender por qué.
¿Cómo la producción de vacunas puede conducir a la supresión inmunitaria?
Fang dijo: “Descubrimos que, en las condiciones que se utilizan habitualmente para producir vacunas de DC, las células dendríticas diferenciadas comienzan a expresar ALDH1a2, produciendo altos niveles de ácido retinoico”. “La vía de señalización nuclear que activa posteriormente suprime la maduración de las DC, reduciendo su capacidad para estimular la inmunidad antitumoral. Este mecanismo previamente desconocido puede explicar por qué las DC y otras vacunas contra el cáncer han tenido un rendimiento subóptimo en los ensayos clínicos de forma recurrente”.
El problema no termina ahí. El ácido retinoico liberado por las células dendríticas también promueve la formación de macrófagos que son menos eficaces para combatir el cáncer. A medida que estos macrófagos se acumulan en lugar de células madre funcionales, la eficacia general de las vacunas de células madre disminuye aún más.
Restaurar la inmunidad con un nuevo fármaco
Los investigadores demostraron que bloquear ALDH1a2 mediante ingeniería genética o utilizando KyA33 podía restaurar la maduración de las células madre y su capacidad para activar las defensas inmunitarias. Las vacunas de DC producidas en presencia de KyA33 generaron una respuesta inmunitaria potente y específica en un modelo de ratón con melanoma. Estas respuestas retrasaron el desarrollo del tumor y ralentizaron la progresión del cáncer.
Cuando se administró directamente a los ratones, KyA33 también pudo actuar como una inmunoterapia independiente, reduciendo el crecimiento tumoral al estimular el sistema inmunológico.
Resolviendo la paradoja del cáncer y la vitamina A
El desarrollo de inhibidores de ALDH1a2 y ALDH1a3 representa un importante avance científico. De las doce vías clásicas de señalización de receptores nucleares, la vía del ácido retinoico fue una de las primeras descubiertas y la única que aún no se ha dirigido con éxito mediante fármacos.
El estudio publicado en Science detalló los métodos computacionales y experimentales utilizados para superar este desafío. Gracias a estos nuevos compuestos, los investigadores finalmente pudieron explicar la paradoja de larga data que rodea a la vitamina A y el cáncer.
En experimentos de laboratorio, el ácido retinoico puede hacer que las células cancerosas dejen de crecer o mueran, lo que llevó a creer que la vitamina A tenía propiedades anticancerígenas. Sin embargo, los grandes ensayos clínicos y otras pruebas han demostrado que una alta ingesta de vitamina A puede aumentar el riesgo de cáncer (y enfermedades cardiovasculares) y aumentar la mortalidad. Los altos niveles de enzimas ALDH1A en los tumores también se han asociado con una baja supervivencia en muchos cánceres. Los intentos anteriores de separar la función de las enzimas ALDH1A de la producción de ácido retinoico han tenido poco éxito.
Cómo el cáncer aprovecha el ácido retinoico
“Nuestro estudio reveló la base mecanicista de esta paradoja”, dijo Esposito. “Hemos demostrado que ALDH1a3 está sobreexpresado en una variedad de cánceres para producir ácido retinoico, pero las células cancerosas han perdido su capacidad de responder a la señalización del receptor de retinoides, evitando así sus posibles efectos antiproliferativos o antidiferenciación. Esto ayuda a explicar la paradoja de los efectos del crecimiento del cáncer de la vitamina A”.
Los investigadores también descubrieron que el ácido retinoico afecta principalmente el microambiente inmunológico que rodea al tumor, en lugar de las propias células cancerosas. Al ingresar al microambiente tumoral, el ácido retinoico suprime las respuestas inmunitarias, incluidas las de las células T que normalmente atacan el cáncer.
Para confirmar esto, el equipo de investigación demostró que los inhibidores de ALDH1a3 inducían un fuerte ataque inmunológico contra los tumores en un modelo de ratón, lo que demuestra su potencial como una poderosa inmunoterapia.
Buscando nuevas terapias para el cáncer y otras enfermedades
“Al desarrollar candidatos a fármacos que inhiban de forma segura y específica la señalización nuclear a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para nuevos tratamientos contra el cáncer”, dijo Kang.
Esposito y Kang han fundado desde entonces una empresa de biotecnología, Kyuthera, para desarrollar estos inhibidores de ALDH1A para ensayos clínicos. El objetivo de la empresa es desarrollar tratamientos para una variedad de enfermedades afectadas por el ácido retinoico, incluido el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.
Financiación y apoyo a la investigación
El estudio publicado en Nature Immunology contó con el apoyo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación Brust, la Sociedad Americana contra el Cáncer de Mama Susan G. Komen, MetaVivor Breast Cancer Research, la Fundación de Investigación del Cáncer de Mama y la Sociedad Americana contra el Cáncer.
El estudio publicado en Science contó con el apoyo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación para la Salud de Nueva Jersey, la Fundación Brust, la Sociedad Americana contra el Cáncer de Mama Susan G. Komen, la Fundación de Investigación del Cáncer de Mama, la Sociedad Americana contra el Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.
Kang Yi es miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, sede de Princeton, profesor de biología molecular Warner-Lambert/Parke-Davis en la Universidad de Princeton y vicepresidente del Instituto de Investigación del Cáncer de Rutgers en Nueva Jersey.
