Investigadores de la Universidad Rockefeller han desarrollado un nuevo fármaco experimental, denominado 2141-V11, basado en un anticuerpo modificado. Este medicamento busca potenciar la eficacia de los anticuerpos agonistas de CD40, una estrategia terapéutica que, a pesar de generar expectativas durante dos décadas, no ha logrado los resultados deseados en ensayos clínicos previos debido a su alta toxicidad y efectos secundarios.
Desafíos previos en los tratamientos con CD40
Aunque estos anticuerpos demostraron ser potentes para estimular el ataque inmunitario contra los tumores tanto en laboratorio como en modelos animales, los ensayos en humanos revelaron:
- Beneficios limitados para los pacientes.
- Efectos secundarios graves, incluyendo inflamación generalizada, disminución de las plaquetas y daño hepático.
Estos efectos adversos se manifestaron incluso con dosis bajas del fármaco.
Innovación 2141-V11: Mayor eficacia y menor toxicidad
En 2018, el Dr. Jeffrey Ravetch lideró un equipo que desarrolló una versión modificada del agonista de CD40 con las siguientes características:
- Mayor capacidad para unirse a los receptores CD40 humanos.
- Mejor interacción con los receptores Fc para potenciar la respuesta inmunitaria.
- Aumento de 10 veces en la capacidad para estimular el sistema inmunitario contra los tumores.
Además, el equipo modificó la vía de administración del fármaco, pasando de la infusión intravenosa a la inyección directa en el tumor, con el objetivo de reducir la captación innecesaria por parte de las células sanas y, por lo tanto, disminuir la toxicidad.
Resultados prometedores en el ensayo clínico inicial
Los resultados de la fase I del ensayo clínico, publicados en la revista Cancer Cell, incluyeron a 12 pacientes con diferentes tipos de cáncer, como:
- Melanoma (cáncer de piel).
- Carcinoma de células renales (cáncer de riñón).
- Diversos tipos de cáncer de mama.
Los resultados fueron los siguientes:
- 6 pacientes experimentaron una reducción significativa en el tamaño de sus tumores.
- En dos pacientes, el cáncer desapareció por completo: uno con melanoma y otro con cáncer de mama.
Es importante destacar que los tumores que no fueron inyectados directamente con el fármaco también se redujeron o desaparecieron en algunos casos, lo que sugiere que el medicamento activa una respuesta inmunitaria sistémica.
Mecanismo de acción del fármaco
El receptor CD40 se encuentra en la superficie de las células del sistema inmunitario y, al ser estimulado:
- Se activa todo el sistema inmunitario.
- Se forma una respuesta específica mediada por células T para atacar los tumores.
El análisis de muestras de tejido tumoral reveló que el fármaco estimula la formación de agregados de células inmunitarias, como células dendríticas, células T y células B maduras, formando lo que se conoce como Estructuras Linfoides Terciarias (TLS), que se asocian con una mejor respuesta inmunitaria y un pronóstico más favorable para los pacientes.
Importancia del momento de la respuesta inmunitaria
Los investigadores observaron que la respuesta de los pacientes depende de las características iniciales de su sistema inmunitario. Por ejemplo, los dos pacientes en los que el cáncer desapareció presentaban una alta diversidad de células T citotóxicas al inicio del ensayo, lo que sugiere que ciertos requisitos del sistema inmunitario son necesarios para lograr la eficacia del fármaco.
Ampliación de los ensayos clínicos y mejora del tratamiento inmunológico
Basándose en estos resultados, se han iniciado otros ensayos clínicos en colaboración con Memorial Sloan Kettering y Duke University para explorar la eficacia de 2141-V11 en otros tipos de cáncer, como:
- Cáncer de vejiga.
- Cáncer de próstata.
- Glioblastoma (tumor cerebral).
Actualmente, alrededor de 200 personas participan en estos estudios, con el objetivo de comprender:
- Por qué algunos pacientes responden al tratamiento y otros no.
- Cómo convertir a los pacientes no respondedores en respondedores.
