Investigadores de UCLA Health y UC San Francisco han descubierto por qué ciertas células cerebrales son más resistentes que otras a la acumulación de tau, una proteína tóxica estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Los hallazgos señalan diferencias biológicas que podrían ayudar a explicar por qué algunas neuronas sobreviven más tiempo, y podrían abrir la puerta a nuevas estrategias de tratamiento.
La investigación, publicada en la revista Cell, se basó en una técnica avanzada de cribado genético basada en CRISPR en neuronas humanas cultivadas en laboratorio. El objetivo era mapear los sistemas internos que controlan cómo se acumula la proteína tau dentro de las células cerebrales. Cuando la tau forma agregados, daña y eventualmente mata las neuronas, contribuyendo a afecciones como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. La tau es la proteína más común conocida por agregarse en trastornos neurodegenerativos, sin embargo, los científicos han estado desconcertados durante mucho tiempo sobre por qué algunas neuronas son más vulnerables que otras.
El cribado CRISPR revela un sistema de limpieza de tau
Utilizando neuronas humanas cultivadas en el laboratorio junto con una herramienta de silenciamiento génico llamada CRISPRi, el equipo probó sistemáticamente qué genes influyen en la acumulación de tau. Su cribado a gran escala destacó un complejo proteico conocido como CRL5SOCS4. Este complejo etiqueta la tau con marcadores moleculares que la dirigen hacia el sistema de eliminación de residuos de la célula para su degradación y eliminación.
Los resultados sugieren que potenciar esta vía de limpieza natural podría sentar las bases para nuevas terapias para las enfermedades neurodegenerativas, que afectan a millones de estadounidenses y aún carecen de tratamientos eficaces.
“Queríamos entender por qué algunas neuronas son vulnerables a la acumulación de tau, mientras que otras son más resistentes”, dijo el primer autor del estudio, el Dr. Avi Samelson, profesor asistente de Neurología en UCLA Health, quien realizó la investigación mientras estaba en UCSF. “Al examinar sistemáticamente casi todos los genes del genoma humano, encontramos vías esperadas y otras completamente inesperadas que controlan los niveles de tau en las neuronas”.
En experimentos utilizando neuronas derivadas de células madre humanas, los investigadores desactivaron genes individuales para ver cómo cada uno influía en la acumulación de tau tóxica. De los más de 1.000 genes identificados en el cribado, CRL5SOCS4 destacó. Funciona uniendo marcadores químicos a la tau, señalando la maquinaria de reciclaje de la célula para destruirla.
Cuando el equipo examinó tejido cerebral de personas con enfermedad de Alzheimer, descubrió que las neuronas con niveles más altos de componentes de CRL5SOCS4 eran más propensas a sobrevivir a pesar de la acumulación de tau.
Estrés mitocondrial y un fragmento de tau dañino
El estudio también descubrió una conexión inesperada entre los problemas mitocondriales y la toxicidad de la tau. Las mitocondrias actúan como los generadores de energía de la célula. Cuando los investigadores interrumpieron estas estructuras productoras de energía, las células comenzaron a producir un fragmento específico de tau que mide aproximadamente 25 kilodaltons. Este fragmento coincide estrechamente con un biomarcador detectado en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con Alzheimer, conocido como NTA-tau.
“Este fragmento de tau parece generarse cuando las células experimentan estrés oxidativo, que es común en el envejecimiento y la neurodegeneración”, dijo Samelson. “Descubrimos que este estrés reduce la eficiencia del proteasoma, la máquina de reciclaje de proteínas de la célula, lo que provoca que procese la tau de forma incorrecta”.
Los experimentos de laboratorio mostraron que este fragmento de tau alterado cambia la forma en que se agrupan las proteínas tau, lo que puede influir en la progresión de la enfermedad.
Nuevos caminos hacia los tratamientos del Alzheimer
Los hallazgos ofrecen varias direcciones terapéuticas potenciales. Aumentar la actividad de CRL5SOCS4 podría ayudar a las neuronas a eliminar la tau de manera más efectiva. Al mismo tiempo, proteger el proteasoma durante períodos de estrés celular podría reducir la formación de fragmentos de tau dañinos.
“Lo que hace que este estudio sea particularmente valioso es que utilizamos neuronas humanas que portan una mutación real que causa la enfermedad”, dijo Samelson. “Estas células naturalmente tienen diferencias en el procesamiento de la tau, lo que nos da confianza en que los mecanismos que identificamos son relevantes para la enfermedad humana”.
Más allá de CRL5SOCS4, el cribado genético a gran escala reveló vías biológicas adicionales que no se habían relacionado previamente con la regulación de la tau. Estos incluyen un proceso de modificación de proteínas conocido como UFMilación y enzimas que ayudan a construir anclajes de membrana dentro de las células.
Aunque los resultados son prometedores, los investigadores advierten que se necesita más trabajo antes de que estos descubrimientos puedan traducirse en tratamientos.
El estudio fue financiado por la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, los Institutos Nacionales de la Salud y otras fuentes.
