Un equipo liderado por el neurobiólogo Prof. Dr. Hilmar Bading de la Universidad de Heidelberg ha identificado un proceso molecular clave que impulsa la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Trabajando con investigadores de la Universidad de Shandong (China), los científicos utilizaron un modelo de ratón con Alzheimer para demostrar que una interacción proteica dañina causa la muerte de las células cerebrales, lo que lleva al deterioro cognitivo. Los hallazgos señalan nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos más eficaces.
La interacción proteica dañina involucra dos componentes previamente estudiados: el receptor NMDA y el canal iónico TRPM4. Los receptores NMDA desempeñan un papel esencial en la comunicación entre las células nerviosas y se encuentran en la superficie celular, tanto en las sinapsis como en áreas fuera de estas uniones. Se activan por el glutamato, un neurotransmisor clave.
Cuando los receptores NMDA funcionan dentro de las sinapsis, apoyan la supervivencia de las neuronas y ayudan a mantener la función cognitiva. Sin embargo, cuando TRPM4 interactúa con los receptores NMDA fuera de las sinapsis, altera su comportamiento de manera perjudicial. Juntos, forman lo que los investigadores describen como un “complejo de muerte” que puede dañar y matar las células nerviosas, explica Hilmar Bading, director del Instituto de Neurobiología del Centro Interdisciplinario de Neurociencias (IZN) de la Universidad de Heidelberg.
Un fármaco experimental interrumpe el vínculo proteico tóxico
El estudio encontró que este complejo neurotóxico NMDAR/TRPM4 aparece en niveles mucho más altos en ratones con Alzheimer en comparación con los ratones sanos. Para atacar este mecanismo, los investigadores utilizaron un compuesto llamado FP802, un “Inhibidor de la Interfaz TwinF” desarrollado previamente por el equipo del Prof. Bading.
En experimentos con ratones, FP802 interrumpió con éxito la interacción entre TRPM4 y los receptores NMDA. La molécula se une a la interfaz “TwinF” donde las dos proteínas se conectan, impidiendo que interactúen y separando efectivamente el complejo tóxico.
Ralentización de la progresión de la enfermedad y preservación de la memoria
“En ratones con Alzheimer tratados con la molécula, la progresión de la enfermedad se ralentizó notablemente”, afirma la Dra. Jing Yan, anteriormente parte del equipo del Prof. Bading y ahora con FundaMental Pharma. Los animales tratados mostraron mucho menos daño celular típico asociado con el Alzheimer, incluyendo una reducción en la pérdida de sinapsis y menos daño estructural y funcional a las mitocondrias, los motores energéticos de la célula.
Es importante destacar que las capacidades de aprendizaje y memoria se mantuvieron en gran medida intactas. Los investigadores también observaron una disminución significativa en la acumulación de beta-amiloide en el cerebro, una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer.
Una nueva estrategia de tratamiento más allá del amiloide
El Prof. Bading enfatiza que este enfoque difiere de las estrategias tradicionales para el Alzheimer. “En lugar de atacar la formación o eliminación del amiloide del cerebro, estamos bloqueando un mecanismo celular posterior, el complejo NMDAR/TRPM4, que puede causar la muerte de las células nerviosas y, en un ciclo de retroalimentación que promueve la enfermedad, promueve la formación de depósitos de amiloide”, explica.
Investigaciones anteriores del equipo demostraron que FP802 también proporciona efectos neuroprotectores en modelos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), otra enfermedad neurodegenerativa que involucra la misma interacción proteica.
Potencial futuro y próximos pasos
Los investigadores creen que este inhibidor podría representar una estrategia ampliamente aplicable para ralentizar o detener enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la ELA. Sin embargo, el Prof. Bading advierte que el uso clínico aún está lejos. “Los resultados previos son bastante prometedores en el contexto preclínico, pero se necesitan un desarrollo farmacológico integral, experimentos toxicológicos y estudios clínicos para lograr una posible aplicación en humanos”, dice.
Actualmente, se están realizando esfuerzos, en colaboración con FundaMental Pharma, para refinar aún más FP802 para su posible uso terapéutico.
Financiación y publicación
La investigación recibió apoyo de la Fundación Alemana de Investigación, el Consejo Europeo de Investigación, el antiguo Ministerio Federal de Educación e Investigación, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y la provincia oriental china de Shandong. Los hallazgos fueron publicados en la revista Molecular Psychiatry.
