La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que actualmente afecta a más de 7 millones de personas en los Estados Unidos.1 Alrededor de 1 de cada 9 pacientes mayores de 65 años padece EA, siendo la mayoría mujeres. Los pacientes con EA experimentan un deterioro progresivo de la cognición y la comunicación, así como cambios en el comportamiento. En las etapas avanzadas de la enfermedad, también se observa dificultad para caminar, hablar y tragar.
Patología y Manejo de la EA
Se considera que la patología de la EA resulta de la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau (T), lo que conduce a neuroinflamación, disfunción sináptica y, finalmente, a la muerte neuronal y atrofia cerebral.2,3 La insuficiencia colinérgica, la disfunción mitocondrial, la excitotoxicidad y la autofagia defectuosa contribuyen aún más a la progresión de la enfermedad.4-7
Actualmente no existe cura para la EA. El manejo se centra en ralentizar la progresión de la enfermedad y aliviar los síntomas de los cambios de humor con antidepresivos y antipsicóticos. Es fundamental una evaluación cuidadosa de la dosis de los fármacos, las indicaciones y los efectos adversos para tratar a los pacientes ancianos con síntomas conductuales. Las tres principales clases de fármacos aprobados actualmente para la EA incluyen:
- Inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina), que previenen la descomposición de la acetilcolina para abordar la deficiencia colinérgica asociada con la patología de la EA.8 Si bien el donepezilo está indicado para todas las etapas de la EA, la rivastigmina y la galantamina solo controlan las etapas leves y moderadas de la enfermedad.
- Memantina a menudo se agrega en las etapas moderadas a graves de la EA. Este antagonista no competitivo del receptor NMDA para el glutamato reduce la pérdida neuronal y los síntomas de la enfermedad al permitir la restauración de las neuronas dañadas.7,8 El tratamiento combinado con memantina y donepezilo en la EA moderada a grave ha demostrado reducir la progresión de la enfermedad, con efectos adversos tolerables.9
- Fármacos anti-amiloides (lecanemab y donanemab) son infusiones intravenosas aprobadas recientemente para el deterioro cognitivo leve o la demencia leve. Sin embargo, el paciente debe cumplir con criterios específicos para ser candidato a la terapia, incluidas pruebas de diagnóstico para detectar la presencia de amiloide y resonancias magnéticas frecuentes durante la terapia para controlar la posibilidad de hemorragia cerebral (ARIA).10 Lecanemab se infunde cada 2 semanas, mientras que donanemab se administra mensualmente. Ambos fármacos requieren que el paciente esté en una clínica de infusión especializada para la administración del fármaco.
Agonistas del GLP-1 y Neuroprotección: Estudios Presentes y Futuros
Los agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) siguen siendo populares como medicamentos para perder peso. La saciedad se promueve mediante la activación de los receptores GLP-1 hipotalámicos, junto con la reducción del vaciado gástrico. Estos agentes, también conocidos como incretinas, controlan la resistencia a la insulina en la diabetes tipo II al mejorar la liberación de insulina del páncreas al tiempo que inhiben el glucagón. En conjunto, existe evidencia que respalda el uso de estos fármacos para reducir los eventos cardiovasculares y renales.11
Dado que la diabetes tipo 2 y la obesidad se incluyen como posibles factores de riesgo de la EA, se ha estudiado el papel neuroprotector de los agonistas del GLP-1, con varios mecanismos posibles dilucidados en modelos animales. Estos incluyen reducciones en la inflamación y el estrés oxidativo, como lo demuestran la disminución de los marcadores inflamatorios y el aumento de las defensas antioxidantes cerebrales.12
Sin embargo, los resultados recientes de los ensayos clínicos de fase 3 (se proporcionó a 4000 pacientes con EA temprana semaglutida oral diaria durante aproximadamente 2 años) no cumplieron con las expectativas para el uso de los agonistas del GLP-1 como otra opción terapéutica para la EA en este momento. Esto puede deberse a que el semaglutida no pudo cruzar la barrera hematoencefálica a una dosis que pudiera mejorar la neuroprotección. También fue poco claro hasta qué punto los pacientes del ensayo clínico habían progresado en el proceso neurodegenerativo después de comenzar el semaglutida oral.13 Los estudios futuros evaluarán si los agonistas duales y triples más nuevos, o los agonistas del GLP-1 orales de moléculas pequeñas, tienen una mayor penetración a través del cerebro para reducir la neurodegeneración.14 Esto puede incluir el uso de vías de administración alternativas (intranasal) o el uso de nanopartículas de fármacos (15). Además, se deben identificar los pacientes con mayor potencial de beneficiarse de la neuroprotección que brindan estos fármacos.15 Por último, los ensayos clínicos deben evaluar si las incretinas combinadas con otros medicamentos pueden mejorar la eficacia, con interacciones medicamentosas y efectos adversos mínimos.15
REFERENCIAS
1. Alzheimer’s Disease Facts and Figures 2025, Alzheimer’s Association. Accessed January 12, 2026.
2. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. The amyloid-β pathway in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry. 2021;26(10):5481‑5503. doi:10.1038/s41380-021-01249-0.
3. Li Z, Guo Q, Zhang Y, et al. The physiological roles of tau and Aβ: implications for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2020;139(4):683‑711. doi:10.1007/s00401-020-02196-w
4. Wang W, Zhao F, Ma X, Perry G, Zhu X. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease: recent advances. Mol Neurodegener. 2020; 15:30. doi:10.1186/s13024-020-00376-6
5. Calvo-Rodríguez M, Hou SS, Snyder AC, et al. Increased mitochondrial calcium levels associated with neuronal death in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2020; 11:2146. doi:10.1038/s41467-020-16074-2
6. Yuan M, Wang Y, Huang Z, et al. Impaired autophagy in amyloid-beta pathology: A traditional review of recent Alzheimer’s research. J Biomed Res. 2022;37(1):30-46. doi:10.7555/JBR.36.20220145
7. Lipton SA. The molecular basis of memantine action in Alzheimer’s disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res. 2005;2(2):155-165. doi:10.2174/1567205053585846
8. Briggs R, Kennelly SP, O’Neill D. Drug treatments in Alzheimer’s disease. Clin Med (Lond). 2016;16(3):247-253. doi:10.7861/clinmedicine.16-3-247
9. Atri A, Molinuevo JL, Lemming O, Wirth Y, Pulte I, Wilkinson D. Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy. Alzheimers Res Ther. 2013;5(1):6. Published 2013 Jan 21. doi:10.1186/alzrt160
10. Ramanan VK, Armstrong MJ, Choudhury P, et al. Antiamyloid Monoclonal Antibody Therapy for Alzheimer Disease: Emerging Issues in Neurology. Neurology. 2023;101(19):842-852. doi:10.1212/WNL.0000000000207757
11. Yan H, Karthikeyan H, Fan W, Yang Q, Wong ND. U.S. Eligibility and Preventable Cardiovascular, Diabetes, and Kidney Outcomes from Semaglutide in the SELECT Trial. JACC Adv. 2025;4(6 Pt 2):101773. doi:10.1016/j.jacadv.2025.101773.
12. Du H, Meng X, Yao Y, Xu J. The mechanism and efficacy of GLP-1 receptor agonists in the treatment of Alzheimer’s disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13:1033479. Published 2022 Nov 17. doi:10.3389/fendo.2022.1033479.
13. Rosen M. (2025, December 8) GLP-1 drugs failed to slow Alzheimer’s in two big clinical trials. Science News. Accessed January 12, 2026.
14. Mohammed O, Kelemu T. Incretin-Based Therapies in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease: Advancing Neuroprotection with Dual and Triple Agonists-A Review. Health Sci Rep. 2025;8(7): e71065. Published 2025 Jul 15. doi:10.1002/hsr2.71065.
15. Zhou ZD, Yi L, Popławska-Domaszewicz K, Chaudhuri KR, Jankovic J, Tan EK. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in neurodegenerative diseases: Promises and challenges. Pharmacol Res. 2025; 216:107770. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107770.
