Investigadores de la Universidad Hospitalaria de Bonn y la Universidad de Bonn han descubierto que ciertas células inmunitarias presentes en pacientes con asma alérgica – las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y las células T colaboradoras tipo 2 (Th2) – solo sobreviven gracias a la activación de un mecanismo especial de protección antioxidante. Los investigadores señalan que estos hallazgos sugieren una vulnerabilidad metabólica que podría ser aprovechada para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del asma.1
En el asma alérgica, las células ILC2 y Th2 son factores clave en la inflamación. Producen sustancias mensajeras que aumentan la formación de moco y la afluencia de células inmunitarias. Al mismo tiempo, el tejido pulmonar inflamado es rico en ácidos grasos libres y moléculas oxidativas, condiciones que normalmente ponen en peligro a las células. El asma impulsado por una inmunidad tipo 2 desregulada se caracteriza por la producción de las citocinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 por parte de las células ILC2 y las células CD4+ Th2. Entre estas, la IL-13 actúa directamente sobre las células epiteliales de las vías respiratorias para aumentar la producción de moco, mientras que la IL-5 promueve el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias.1
En este estudio, el equipo de investigación evaluó la actividad de las células, la inflamación y las características de la enfermedad en modelos animales con asma alérgica, examinando las limitaciones metabólicas que facilitan la expansión de las células ILC2 en el tejido pulmonar. Sus hallazgos indicaron que la activación, en el contexto de la inflamación alérgica de las vías respiratorias, promueve una flexibilidad metabólica impulsada por un metabolismo coordinado de lípidos. Aunque los lípidos son una fuente importante de nutrientes para las células ILC2, su uso depende de la disponibilidad de cisteína para equilibrar las especies reactivas de oxígeno celulares y la peroxidación de lípidos, y para proteger contra la ferroptosis. En pacientes humanos, una mayor cantidad de cisteína se asocia con una mayor probabilidad de asma, lo que significa que la disponibilidad de cisteína está relacionada con la inflamación crónica de las vías respiratorias.1
“Estas células inmunitarias operan en un entorno que en realidad es tóxico para ellas. Solo sobreviven porque intensifican sus propios programas de protección hasta un grado extremo”, declaró Chantal Wientjens, primera autora del estudio, del Instituto de Química y Farmacología Clínica de la Universidad Hospitalaria de Bonn y estudiante de doctorado en la Universidad de Bonn, en un comunicado de prensa. “Nuestros datos muestran que tan pronto como interrumpimos específicamente esta protección, las células pierden su capacidad para impulsar la inflamación alérgica.”2
Además, la activación de las células ILC2 está fuertemente relacionada con un aumento en la expresión de vías proferroptóticas vinculadas al metabolismo anabólico de los lípidos y a la adquisición e integración de ácidos grasos poliinsaturados externos en las membranas celulares. Esta característica metabólica depende de la supresión simultánea de las especies reactivas de oxígeno (ROS) celulares y la peroxidación de lípidos a través de la regulación al alza de los sistemas antioxidantes y antiferroptóticos glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y tioredoxina (TXN). Por lo tanto, la ablación de GPX4 y TXNRD1 en las células ILC2 patógenas o la inhibición de TXNRD1 dan como resultado un metabolismo lipídico deteriorado y dificultan la acumulación de células ILC2 que residen en las vías respiratorias. Los autores también sugieren que sus datos sugieren que la expresión de GPX4 y la adquisición de cisteína en las células ILC2 activadas por alérgenos también pueden ser importantes para equilibrar el aumento de la captación de hierro.1
“Las células inmunitarias tipo 2 patógenas son sorprendentemente dependientes de su ‘salvavidas’ antioxidante. Esto abre una nueva vía terapéutica: en el futuro, podríamos ralentizar el metabolismo de las células inmunitarias hiperactivas sin debilitar el sistema inmunológico en su conjunto. Este es un prospecto emocionante, aunque todavía estamos en las primeras etapas de la investigación”, concluyó Christoph Wilhelm, jefe de inmunopatología del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica de la Universidad Hospitalaria de Bonn y miembro del Clúster de Excelencia ImmunoSensation de la Universidad de Bonn.2
