Identificados dos mecanismos distintos que permiten al cáncer de mama triple negativo sobrevivir a la terapia.
Aproximadamente el 50% de las pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) desarrollan resistencia a la terapia. Cuando surge esta resistencia, es más probable que los tumores reaparezcan después del tratamiento inicial, lo que reduce significativamente las posibilidades de supervivencia. Investigadores de la Baylor College of Medicine (Texas, EE. UU.) han descubierto que existen múltiples formas en que el CMTN puede volverse inmune a la terapia.
Su estudio, publicado en la Journal of Clinical Investigation, revela dos mecanismos mutuamente excluyentes que pueden conferir al CMTN la capacidad de sobrevivir a la terapia. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el tratamiento. Conocer de antemano qué mecanismo de resistencia es probable que implemente el tumor de una paciente puede guiar las decisiones de tratamiento para prevenir o reducir la resistencia.
“Hemos aprendido, a partir del estudio actual y de un estudio previo de nuestro laboratorio, que hay más de una forma en que el CMTN puede volverse resistente a la terapia”, afirmó el Dr. Xiang Zhang, autor principal del estudio, profesor y titular de la Cátedra William T. Butler, M.D., para profesores distinguidos en biología molecular y celular, director del Lester and Sue Smith Breast Center y miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, todos en Baylor. “No todos los tumores de CMTN son iguales. Cada uno tiene una composición celular particular de células tumorales y células inmunitarias, como macrófagos y neutrófilos. Dependiendo de esta composición, un tumor puede seguir un camino diferente para desarrollar resistencia.”
Los investigadores investigaron las vías de resistencia trabajando con muestras de tejido de pacientes y modelos animales. En su estudio anterior, demostraron que en los CMTN denominados tumores epiteliales, que contienen macrófagos y neutrófilos, estos últimos desempeñan un papel importante en la resistencia a la terapia.
Pero en el estudio actual, el equipo descubrió que los neutrófilos no siempre son los que conducen a la resistencia. En otros CMTN, denominados tumores mesenquimales, que contienen principalmente macrófagos, estas células inmunitarias desempeñan un papel importante en el desarrollo de la resistencia.
“Descubrimos que la quimioterapia puede reprogramar los macrófagos, transformándolos de una célula que normalmente combate la enfermedad a una que ayuda a los tumores a escapar de la respuesta inmune contra ellos”, dijo la Dra. Liqun Yu, co-primera autora del estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio del Dr. Zhang. “Los macrófagos reprogramados engulleron y eliminaron las células cancerosas, pero también produjeron una variedad de compuestos, incluidos C1q y resolvin, que suprimieron el ataque inmune contra el tumor.”
Tackling TNBC recurrence with gdT cell immunotherapies
Profundice en la recurrencia del CMTN en esta entrevista exclusiva con el investigador de cáncer de mama Seth Coffelt de la Universidad de Glasgow (Reino Unido).
Los investigadores probaron varias formas de contrarrestar las acciones de los macrófagos supresores en los tumores mesenquimales. Eliminar los macrófagos o bloquear su reclutamiento en los tumores restauró la sensibilidad del cáncer al tratamiento. Bloquear los compuestos producidos por los macrófagos supresores restauró la respuesta inmune contra los tumores, lo que sugiere posibles estrategias para prevenir que el cáncer se vuelva resistente a la terapia.
Los hallazgos señalan un posible nuevo enfoque para el tratamiento. “Si podemos predecir la posible vía de resistencia a la terapia que puede seguir un tumor analizando su composición celular antes del tratamiento, podríamos tomar medidas para prevenir la resistencia, lo que aumentaría las posibilidades de supervivencia de la paciente”, afirmó Zhang.
Otros colaboradores en este trabajo incluyen a la co-primera autora Charlotte Helena Rivas, Fengshuo Liu, Yichao Shen, Ling Wu1, Zhan Xu, Yunfeng Ding, Xiaoxin Hao, Weijie Zhang, Hilda L. Chan, Jun Liu, Yang Gao, Luis Becerra-Dominguez, Yi-Hsuan Wu, Siyue Wang, Tobie D. Lee, Xuan Li, Xiang Chen y David G. Edwards, todos de Baylor College of Medicine. El coautor Bo Wei es de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center – Houston.
Este trabajo fue apoyado por fondos de los National Institutes of Health (becas CA125123, RR024574 y S10OD025240), Department of Defense (becas DAMD W81XWH-16-1-0073 y DAMD W81XWH-20-1-0375783), National Cancer Institute (becas CA183878, CA251950, CA221946, CA227904, CA253533, P50CA186784 y 1F31CA281063-01A1), Breast Cancer Research Foundation (beca BCRF-24-178) y Cancer Prevention and Research Institute of Texas (becas RP200504 y RP180672).
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