Las células cancerosas viven en un entorno hostil, con poco oxígeno y recursos limitados, pero logran adaptarse y crecer. Un nuevo estudio revela que pueden cambiar rápidamente la forma en que utilizan sus genes cuando se enfrentan al estrés, activando programas de supervivencia que las hacen más resistentes y agresivas.
Las células normales del organismo se enfrentan con frecuencia a presiones del entorno que pueden afectar su funcionalidad o incluso destruirlas. Para mantenerse viables, modifican rápidamente su actividad genética, activando conjuntos de genes de protección.
Para las células cancerosas, el desafío es aún mayor: crecen en un microambiente tumoral difícil de sobrevivir, marcado por la falta de oxígeno, el estrés químico y térmico. Sin embargo, paradójicamente, logran prosperar y activar genes que apoyan la formación de tumores más grandes o el proceso de metástasis, cuando el cáncer se extiende a otros órganos.
Hasta ahora, los mecanismos por los cuales transforman las condiciones adversas en una ventaja no se habían comprendido completamente. Recientemente, investigadores han identificado un interruptor molecular que ayuda al cáncer de mama a evitar la muerte celular.
Un equipo de la Universidad Rockefeller, en Estados Unidos, investigó cómo reaccionan las células cancerosas al estrés y descubrió un “interruptor” molecular que les ayuda a cambiar la actividad de sus genes para que sean más resistentes y crezcan más rápido.
El estudio, publicado en la revista Nature Chemical Biology, describe un mecanismo de control activado por el estrés que ayuda a las células del cáncer de mama, especialmente aquellas con receptores positivos de estrógeno (ER+, una de las formas más comunes de cáncer de mama), a reprogramar su actividad genética para sobrevivir.
En el centro del descubrimiento se encuentra el complejo Mediator, un coactivador transcripcional grande, compuesto por aproximadamente 30 subunidades, que trabaja junto con la ARN polimerasa II (Pol II), la enzima responsable de copiar la información genética del ADN al ARN mensajero en las células eucariotas.
Dentro de Mediator, la subunidad MED1 es esencial para el funcionamiento de Pol II en muchos tipos de células y juega un papel importante en el cáncer de mama ER+.
Investigaciones anteriores del Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Rockefeller demostraron que la interacción del receptor de estrógeno con MED1 estimula la activación de genes tumorales y puede contribuir a la resistencia a las terapias. Esto planteó la pregunta de si MED1 también podría estar involucrada en la adaptación al estrés.
Los autores investigaron un tipo de modificación post-transcripcional de las proteínas llamada acetilación, la unión de un grupo acetilo que puede cambiar la actividad de una proteína, un proceso cada vez más asociado con el desarrollo de tumores, metástasis y resistencia al tratamiento.
Después de confirmar que MED1 está acetilada, los investigadores probaron qué sucede con esta modificación en condiciones de estrés celular, exponiendo las células a hipoxia (deficiencia de oxígeno), estrés oxidativo (acumulación de moléculas reactivas que pueden dañar las estructuras celulares) y estrés térmico.
Observaron que, en estos contextos, una proteína llamada SIRT1 elimina los grupos acetilo de MED1; este proceso, llamado desacetilación, permite que MED1 interactúe más eficientemente con Pol II y aumenta la capacidad de la célula para activar genes de protección implicados en la supervivencia.
Para probar si la desacetilación es solo un efecto secundario o un factor clave, el equipo creó una versión mutante de MED1 desprovista de seis sitios de acetilación, haciendo que la proteína fuera incapaz de ser acetilada. Esta variante se introdujo en células de cáncer de mama ER+ de las que se había eliminado MED1 endógena mediante CRISPR, una tecnología de edición genética que permite la edición precisa del ADN.
El resultado fue claro: independientemente de si MED1 se desacetilaba de forma natural bajo estrés o genéticamente mediante la eliminación de la posibilidad de acetilación, las células con MED1 desacetilada formaron tumores que crecieron más rápido y fueron más resistentes a las condiciones desfavorables.
Los autores concluyen que la alternancia entre la acetilación y la desacetilación de MED1 funciona como un interruptor de regulación de la transcripción, ayudando a las células cancerosas a reprogramar rápidamente sus genes cuando el entorno se vuelve hostil, lo que apoya tanto su supervivencia como su proliferación.
En el cáncer, especialmente en las formas ER+, esta vía parece ser desviada o amplificada para apoyar el crecimiento anormal de las células. Desde una perspectiva terapéutica, el mecanismo descrito podría convertirse en un objetivo de tratamiento: si este interruptor transcripcional se bloquea, el tumor podría perder una estrategia esencial de adaptación al estrés.
Los investigadores enfatizan que este descubrimiento es un primer paso fundamental para comprender la biología tumoral y que se necesitan estudios posteriores para establecer si y cómo se puede transformar en terapias eficaces, incluso en otros tipos de cáncer que se basan en la reprogramación genética inducida por el estrés.
