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Cómo la duplicación del genoma ayuda a desarrollar el cáncer

Cromosomas en células con duplicación del genoma completo. Crédito: Elisa Oricchio/Giovanni Ciriello (EPFL/UNIL)

Una sola celda contiene 2-3 metros de

ADN

El ADN, o ácido desoxirribonucleico, es una molécula compuesta por dos cadenas largas de nucleótidos que se enrollan entre sí para formar una doble hélice. Es el material hereditario de los humanos y de casi todos los demás organismos el que lleva las instrucciones genéticas para el desarrollo, el funcionamiento, el crecimiento y la reproducción. Casi todas las células del cuerpo de una persona tienen el mismo ADN. La mayor parte del ADN se encuentra en el núcleo de la célula (donde se denomina ADN nuclear), pero también se puede encontrar una pequeña cantidad de ADN en las mitocondrias (donde se denomina ADN mitocondrial o ADNmt).

” data-gt-translate-attributes=”[{“atributo=””>ADN[{“attribute=””>DNA, lo que requiere un método de almacenamiento compacto. Esto se logra a través de la cromatina, un complejo formado por ADN enrollado alrededor de proteínas llamadas histonas. En el espacio tridimensional, la cromatina se pliega intrincadamente en una organización de múltiples capas que consta de bucles, dominios y compartimentos, que finalmente forman cromosomas. La estructura de la cromatina está estrechamente relacionada con la expresión génica y la función celular óptima; por lo tanto, cualquier interrupción en la organización de la cromatina puede tener consecuencias graves, incluida la aparición de cáncer.

La “duplicación del genoma completo (WGD)”, un proceso en el que se duplica un conjunto completo de cromosomas dentro de una célula, ocurre en aproximadamente el 30% de todos los cánceres humanos. Este evento provoca inestabilidad genómica dentro de la célula, lo que puede conducir a cambios cromosómicos y otras mutaciones que contribuyen al desarrollo del cáncer.

Ahora, un equipo de investigadores dirigido por Elisa Oricchio en EPFL y Giovanni Ciriello en UNIL ha descubierto una nueva pista sobre cómo WGD impulsa el cáncer. En un estudio publicado en Naturalezalos científicos muestran que WGD puede afectar la organización 3D de la cromatina dentro de la célula a través de un fenómeno llamado “pérdida de segregación de cromatina”.

Los investigadores observaron las células que carecen del gen supresor de tumores p53, lo que las hace propensas a la WGD. Descubrieron que WGD conduce a una reducción en la segregación de los elementos estructurales de la cromatina, como bucles, dominios y compartimentos, alterando su cuidadosa organización en la célula.

El resultado es una mezcla de material genético que normalmente se mantiene separado, cambiando la posición de las regiones genómicas en el espacio 3D, lo que se conoce como “reposicionamiento de subcompartimentos”. Esto prepara el escenario para la activación de oncogenes, que son genes que contribuyen al desarrollo del cáncer.

Los investigadores también encontraron que los efectos de WGD en la organización de la cromatina son en gran medida independientes de las alteraciones cromosómicas, lo que significa que la pérdida de segregación de la cromatina y la inestabilidad cromosómica son mecanismos complementarios que trabajan juntos para promover el desarrollo del cáncer.

El trabajo proporciona una nueva forma de ver el papel de WGD y la organización de la cromatina en el desarrollo del cáncer. En el futuro, los perfiles moleculares de una sola célula altamente multiplexados, combinados con tecnologías de códigos de barras y nuevos enfoques computacionales, podrían ayudar a descubrir qué papel juega la desorganización de la estructura 3D de la cromatina en la transformación de una célula en cancerosa.

Referencia: “La duplicación del genoma completo impulsa la pérdida oncogénica de la segregación de la cromatina” por Ruxandra A. Lambuta, Luca Nanni, Yuanlong Liu, Juan Diaz-Miyar, Arvind Iyer, Daniele Tavernari, Natalya Katanayeva, Giovanni Ciriello y Elisa Oricchio, 15 de marzo de 2023, Naturaleza.
DOI: 10.1038/s41586-023-05794-2

El estudio fue financiado por la EPFL, la Universidad de Lausana, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza (SNSF) y la Liga Suiza contra el Cáncer.