Edición de bases corrige mutación y recupera la función hepática en modelo de trastorno del espectro de Zellweger
Investigadores han desarrollado una estrategia de edición de bases de adenina para corregir una mutación patogénica en modelos de ratón con el trastorno del espectro de Zellweger (ZSD), logrando rescatar la función de los peroxisomas y mejorar la patología hepática.
El trastorno del espectro de Zellweger es causado por variantes bialélicas de pérdida de función en los genes PEX, los cuales son esenciales para la biogénesis de los peroxisomas, orgánulos críticos para la señalización y el metabolismo celular normal. Específicamente, el alelo PEX1-p.G843D (c.2528G>A), presente en aproximadamente el 30% de las personas con ZSD, suele provocar enfermedades hepáticas crónicas que pueden evolucionar hacia la cirrosis, el carcinoma hepatocelular y un deterioro de la salud neurológica.
Resultados en modelos animales y células humanas
El estudio, liderado por Xin D. Gao y publicado en Nature Biomedical Engineering, utilizó un modelo de ratón con el alelo Pex1-p.G844D que presenta disfunción metabólica y patologías hepáticas similares a las de los pacientes. Para tratarlo, se emplearon dos métodos de entrega del editor de bases ABE8e-V106W:
- Entrega mediante AAV9: A través de la administración intravenosa en ratones neonatos y de 4 semanas, se alcanzó hasta un 60% de corrección del alelo patogénico en el tejido hepático general.
- Nanopartículas lipídicas (LNP): La entrega no viral de ARNm de ABE8e-V106W en ratones de 4 semanas logró la corrección del alelo Pex1-p.G844D en el 27% de las células del hígado.
Además, al aplicar esta técnica en fibroblastos derivados de pacientes, se corrigieron más del 80% de los alelos PEX1-p.G843D, restaurando la homeostasis de los peroxisomas.
Impacto en la salud metabólica y hepática
La restauración de la función peroxisomal mediante la edición de bases permitió eliminar la acumulación general de ácidos grasos de cadena ramificada y de cadena muy larga, así como de intermediarios tóxicos de ácidos biliares C27. Asimismo, se normalizaron los niveles de ácido fitánico —un ácido graso de cadena ramificada que resulta perjudicial al acumularse— en el cerebro, el hígado y la sangre.
El tratamiento en ratones homocigotos Pex1-p.G844D resultó en una normalización progresiva y dependiente de la dosis de la histopatología y los transcriptomas hepáticos, lo que fue acompañado por un incremento en el peso corporal de los animales.
En cuanto a la seguridad, los análisis computacionales y experimentales a nivel genómico revelaron que la edición fuera de objetivo (off-target) fue mínima tanto en el genoma humano como en el de los ratones.
