Avances en biología molecular acercan la posibilidad de terapias que reparen directamente errores en el material genético. Nuevas tecnologías buscan hacer estas intervenciones más precisas y accesibles para un mayor número de pacientes. Un equipo de investigadores de la Universidad de Texas – Austin, en Estados Unidos, ha desarrollado un método mejorado de edición genética capaz de corregir numerosas mutaciones del ADN en un solo paso, lo que podría revolucionar el tratamiento de enfermedades genéticas con diversas causas.
Algunas afecciones hereditarias, como la fibrosis quística, la hemofilia o la enfermedad de Tay-Sachs, implican múltiples mutaciones distribuidas por todo el genoma. El tipo y número de estas mutaciones pueden variar considerablemente entre pacientes, incluso con el mismo diagnóstico. Esta variabilidad dificulta el diseño de terapias génicas efectivas para grandes grupos de pacientes, limitándose a aquellos con mutaciones específicas.
La nueva técnica desarrollada en UT Austin ofrece mayor precisión y eficiencia que los métodos anteriores, y puede corregir simultáneamente múltiples mutaciones asociadas a la enfermedad en células de mamíferos. Los investigadores también la han utilizado para reparar mutaciones relacionadas con la escoliosis en embriones de pez cebra.
Este enfoque se basa en retronos, componentes genéticos presentes en bacterias que les ayudan a defenderse de las infecciones virales.
Es la primera vez que se utilizan retronos para corregir una mutación causante de enfermedades en vertebrados, lo que abre nuevas posibilidades para la terapia génica en humanos.
Según los autores, muchos de los métodos actuales de edición genética solo se pueden aplicar a una o dos mutaciones, lo que impide que muchos pacientes con formas más raras de la enfermedad se beneficien de ellas.
En el nuevo sistema, una única plataforma retron puede reemplazar una larga porción de ADN dañado por una sana.
Dado que repara todo el segmento, no una sola mutación, la misma intervención puede corregir diferentes mutaciones ubicadas en la misma región, sin necesidad de adaptaciones adicionales para cada perfil genético individual.
Células humanas editadas con la nueva tecnología de edición genética basada en retronos. Los puntos naranjas marcan las ediciones genéticas exitosas. Los puntos verdes indican un marcador proteico fluorescente en la superficie de las mitocondrias. Crédito de la imagen: You-Chiun Chang – UT Austin
El equipo tiene como objetivo desarrollar herramientas estandarizadas, “listas para usar”, que puedan tratar a un amplio grupo de pacientes en una sola intervención, lo que también simplificaría el proceso de regulación, ya que solo se requeriría una aprobación para el uso de estas terapias génicas.
Intentos anteriores de utilizar retronos para la edición genética en células de mamíferos han tenido resultados muy limitados, introduciendo nuevo ADN en aproximadamente el 1,5% de las células objetivo.
El método de UT Austin ha aumentado este porcentaje a alrededor del 30% de las células objetivo, y los investigadores creen que la eficiencia podría mejorarse aún más mediante optimizaciones posteriores.
Una ventaja adicional es que el sistema con retronos puede administrarse en forma de ARN, encapsulado en nanopartículas lipídicas diseñadas para superar las dificultades de administración que presentan muchas herramientas estándar de edición genética.
Los investigadores están aplicando ahora esta tecnología a la fibrosis quística, una enfermedad causada por mutaciones en el gen CFTR, asociadas con moco pulmonar denso, infecciones persistentes y deterioro progresivo de los pulmones.
Una financiación reciente de la organización sin ánimo de lucro Emily’s Entourage, centrada en aproximadamente el 10% de los pacientes con fibrosis quística que no responden a las terapias actuales, apoya estos esfuerzos.
El equipo ha comenzado a reemplazar regiones defectuosas del gen CFTR en modelos celulares que reproducen los procesos de la enfermedad y planea extender los estudios a células de las vías respiratorias obtenidas directamente de pacientes con fibrosis quística.
Los autores señalan que los métodos clásicos de edición genética son eficaces principalmente para una sola mutación y son costosos de adaptar, por lo que las terapias génicas suelen centrarse en las mutaciones más frecuentes.
Sin embargo, en la fibrosis quística existen más de mil mutaciones que pueden causar la enfermedad, y el desarrollo de una terapia para variantes muy raras no es rentable para las empresas de biotecnología del sector médico.
Al reemplazar una región entera de ADN defectuoso por una normal, el método basado en retronos podría ser útil para muchos más pacientes con fibrosis quística.
Con el apoyo de una financiación adicional de la Cystic Fibrosis Foundation, el equipo continuará investigando de forma similar la región del gen CFTR donde se encuentran las mutaciones más frecuentes que causan la fibrosis quística.
El estudio ha sido publicado en la revista Nature Biotechnology, con financiación de Retronix Bio y la Fundación Welch.
