Una conexión entre el metabolismo tumoral y la eficacia de los fármacos en las células cancerosas podría ayudar a avanzar en la quimioterapia de precisión, según un nuevo estudio.
Los fármacos quimioterapéuticos que atacan a las células cancerosas sin dañar las células normales siguen siendo uno de los objetivos clave de la medicina de precisión en el tratamiento del cáncer. El desafío radica en diseñar fármacos que lo hagan de manera efectiva.
Investigadores han demostrado ahora una conexión entre la eficacia de los fármacos y el metabolismo tumoral en un objetivo establecido de los cánceres humanos, proporcionando un puente mecanístico entre el metabolismo tumoral y la interacción de los fármacos en las células cancerosas. Los hallazgos de la investigación se destacan en un artículo publicado en Nature Communications.
El estudio se centra en una proteína reguladora de genes llamada PRMT5 (protein arginine methyl transferase 5), un objetivo principal para el descubrimiento de fármacos desde hace mucho tiempo. En las células normales, PRMT5 interactúa con una molécula llamada SAM. Sin embargo, en las células tumorales de aproximadamente el 10 al 15 por ciento de todos los cánceres, una mutación en el gen MTAP provoca que PRMT5 interactúe con la molécula MTA. Esto crea una vulnerabilidad significativa para atacar las células cancerosas con una mutación en MTAP, al tiempo que se dejan intactas las células normales.
Para resumir el enfoque, los investigadores desarrollaron una estrategia para cuantificar la interacción de compuestos que inhiben específicamente a PRMT5 cuando está unido a MTA y no a SAM. Esta es la forma de PRMT5 en las células tumorales con el gen MTAP mutado. Para ello, utilizaron un biosensor bien conocido llamado NanoBRET.
“La selectividad es uno de los desafíos más críticos en la terapia contra el cáncer, ya que la mayoría de los tratamientos también dañan las células sanas, lo que provoca toxicidades limitantes de la dosis y una eficacia terapéutica reducida”, afirma el coautor principal Peter J. Tonge, profesor del departamento de química de la Universidad de Stony Brook y profesor visitante del departamento de genética biomédica de la Universidad de Rochester.
Tonge, que desempeñó un papel en el análisis de los datos del estudio, también es miembro de investigación adjunto del Stony Brook Cancer Center dentro del Programa de Descubrimiento de Imágenes, Biomarcadores e Ingeniería de Ciencias.
“Nuestro trabajo muestra una nueva clase de fármacos específicos para tumores que actúan de forma no competitiva o cooperativa, es decir, solo se unen al complejo enzimático relacionado con el cáncer, con un metabolito que se acumula solo en las células cancerosas, limitando la actividad al tejido tumoral”, explica Tonge.
La investigación es una colaboración entre el Centro de Descubrimiento Avanzado de la Acción de los Fármacos de la Universidad de Stony Brook, el Centro de Descubrimiento de Medicamentos de la Universidad de Oxford, la Universidad de Boston y la Corporación Promega.
Clave para los hallazgos es el uso de la tecnología bioluminiscente NanoBRET® Target Engagement (TE) de Promega, que está diseñada para caracterizar inhibidores que se dirigen selectivamente a las células cancerosas sin dañar a las no cancerosas.
El equipo de la Universidad de Oxford diseñó y desarrolló CBH-002, una sonda BRET permeable a las células que se une al biosensor PRMT5-NanoLuc codificado genéticamente para informar sobre la interacción fármaco-objetivo en células vivas.
Según Elizabeth Mira Rothweiler, investigadora postdoctoral en el Centro de Descubrimiento de Medicamentos de la Universidad de Oxford y coautora principal: “CBH-002 podría medir varios tipos de inhibidores de PRMT5 en células vivas, lo que nos llevó a probar su sensibilidad al cofactor SAM. Cuando descubrimos la capacidad de la sonda para detectar los niveles de metabolitos, se estableció su utilidad como un biosensor metabólico. A través de la colaboración con Promega, demostramos cómo MTA influye en la selectividad del fármaco, revelando por qué ciertos inhibidores son tan efectivos en los cánceres con deleción de MTAP”.
“Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que alguien caracteriza este tipo de mecanismo inhibidor no competitivo directamente en células vivas”, añade Ani Michaud, científica de investigación senior en Promega y coautora principal.
El biosensor también permitió al equipo examinar, en células vivas, cómo actúan diferentes inhibidores de PRMT5 en condiciones metabólicas específicas para hacer que algunos tipos de tumores sean vulnerables.
“Esto proporciona una visión sin precedentes de por qué ciertos inhibidores son mucho más efectivos en los cánceres que carecen de MTAP y allana el camino para un tratamiento contra el cáncer altamente dirigido en el futuro”, añade Kilian Huber, profesor asociado en el Centro de Descubrimiento de Medicamentos y coautor principal.
“Es como encender las luces dentro de la célula para que finalmente podamos ver qué llave encaja en la cerradura”.
Varias organizaciones y agencias científicas apoyaron la investigación, incluidos los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Fuente: Universidad de Stony Brook
