Proteínas insolubles: Nuevo método para síntesis de terapias contra el cáncer

Químicos del Instituto Politécnico de Zúrich (ETH Zurich) han descubierto una forma de producir proteínas poco solubles mediante el encapsulamiento de un compuesto de boro con una reactividad única. Este método abre nuevas posibilidades para la síntesis de terapias proteicas personalizadas, incluyendo tratamientos contra el cáncer.

Muchas de las proteínas clave para la medicina y la ciencia moderna son poco solubles. Esto incluye numerosas proteínas de señalización y hormonas proteicas, así como todos los receptores anclados en las membranas celulares, que son el objetivo de alrededor del 60 por ciento de los principios activos utilizados actualmente en los medicamentos. Si la concentración de estas proteínas excede un determinado umbral, tienden a agruparse y perder su función.

Esta agregación dificulta la producción sintética de estas moléculas en el laboratorio. Dado que la producción de proteínas con robots de síntesis especializados siempre requiere el acoplamiento de múltiples fragmentos para formar una proteína completa, incluso un único segmento proteico poco soluble suele ser suficiente para bloquear la producción. Esto se debe a que los métodos existentes utilizados por los químicos para unir fragmentos de proteínas solo funcionan si estos fragmentos están presentes en solución a concentraciones relativamente altas.

Investigadores liderados por Jeffrey Bode, profesor del Laboratorio de Química Orgánica del ETH Zurich, han encontrado ahora una forma de acoplar incluso segmentos proteicos poco solubles en proteínas funcionales. Para ello, aprovecharon las propiedades especiales de un compuesto químico que contiene el elemento boro.

La química del carbono lenta impone límites de concentración

La principal diferencia entre el método del ETH y los enfoques convencionales radica en la velocidad de la reacción de acoplamiento. Si bien la bioquímica se produce muy rápidamente en las células de los organismos gracias a las enzimas, las reacciones de este tipo generalmente deben realizarse a concentraciones artificialmente altas en el laboratorio. Esto se debe a que cuanto más lenta sea una reacción, mayor debe ser la concentración de las sustancias reactivas para que funcione según lo previsto.

El nuevo método de acoplamiento desarrollado por el grupo de Bode es aproximadamente 1.000 veces más rápido y, por lo tanto, también funciona a 1.000 veces menores concentraciones.

El boro allana el camino para nuevas posibilidades químicas

Los químicos del ETH aceleraron la reacción introduciendo átomos de boro en las moléculas basadas en carbono. Estos átomos no aparecen en las moléculas naturales.

En términos de muchas de sus propiedades, el boro, un metaloide, actúa de manera bastante diferente. Cuando se une a metales, produce aleaciones metálicas extremadamente duras y resistentes al calor. Por otro lado, puede unirse a los no metales carbono, oxígeno o nitrógeno en el laboratorio para producir moléculas que a menudo exhiben propiedades de reacción inusuales. En 2010, los investigadores japoneses Akira Suzuki y el estadounidense Richard Heck fueron galardonados con el Premio Nobel de Química por el desarrollo de reacciones de acoplamiento basadas en boro para la síntesis de laboratorio de sustancias naturales.

Con sistemas basados puramente en carbono, alcanzamos un límite fundamental de las velocidades de reacción. Al extender el alcance a reactivos basados en boro previamente inexplorados, entramos en un campo en el que incluso las reacciones desafiantes que acoplan moléculas biológicas grandes pueden tener lugar extremadamente rápido.

Jeffrey Bode, Profesor del Laboratorio de Química Orgánica, ETH Zurich

Un camino pedregoso hacia la protección contra ácidos fuertes

En 2012, el grupo de investigación de Bode demostró por primera vez que un compuesto de carbono en el que el boro se combinaba con flúor para crear un nuevo grupo químico podía unir fragmentos de proteínas de forma extremadamente rápida y fiable. Sin embargo, este compuesto no era estable en presencia de ácidos fuertes y, por lo tanto, no podía utilizarse en síntesis automatizadas.

Para que el sensible compuesto de boro resistiera las duras condiciones utilizadas en los robots de laboratorio estándar, necesitaría un embalaje químico protector, pero esto fue más fácil decirlo que hacerlo. Los investigadores probaron varias estrategias durante cuatro años, en gran medida sin éxito.

El avance llegó finalmente por casualidad, cuando un estudiante de doctorado probó un enfoque que el equipo realmente creía que no funcionaría. El compuesto protector resultante “agarra” al grupo de boro por tres lados, de modo que no puede ser descompuesto por los ácidos durante la producción de proteínas.

Bode afirma: “Este tipo de investigación fundamental, en la que podemos aventurarnos en territorios científicos inexplorados sin garantía de éxito, solo es posible gracias a los fondos sin restricciones de la Fundación Suiza de Ciencias Nacionales y el ETH”.

Aminoácidos no naturales y terapias contra el cáncer

El método del ETH significa que ahora es posible producir nuevos medicamentos peptídicos y proteicos o proteínas de membrana de importancia médica que son susceptibles a la agregación utilizando técnicas de laboratorio estándar.

Además, se pueden introducir aminoácidos no naturales con propiedades especiales en cualquier posición deseada de las proteínas poco solubles. Por ejemplo, los químicos pueden incorporar estos bloques de construcción en una proteína de forma específica si desean unirla a una sustancia activa en una posición concreta. Entre otras aplicaciones, los conjugados anticuerpo-fármaco creados de esta manera se utilizan en terapias contra el cáncer que no dañan los tejidos sanos.

Aún no está claro cómo se utilizará el método en la práctica clínica. En 2020, Bode cofundó la empresa derivada del ETH Bright Peak Therapeutics, que utiliza las tecnologías desarrolladas en su grupo de investigación para desarrollar inmunoterapias para combatir el cáncer. Un agente terapéutico inicial ya está en ensayos clínicos, y el nuevo método basado en boro podría ayudar a ampliar aún más la cartera de productos de la empresa derivada.