La psilocibina, el compuesto psicoactivo presente en las “setas mágicas”, está atrayendo cada vez más interés por parte de los científicos que estudian tratamientos para afecciones como la depresión, la ansiedad, los trastornos por uso de sustancias y algunas enfermedades neurodegenerativas. A pesar de su prometedor potencial terapéutico, los intensos efectos alucinógenos asociados al compuesto podrían limitar su uso generalizado en medicina.
Investigadores, publicando en la revista Journal of Medicinal Chemistry de la ACS, han creado formas modificadas de psilocina, el compuesto activo producido cuando el cuerpo procesa la psilocibina. Un estudio inicial en ratones demostró que estas nuevas moléculas mantuvieron su actividad biológica al tiempo que desencadenaban menos efectos similares a las alucinaciones que la psilocibina de grado farmacéutico.
“Nuestros hallazgos son consistentes con una perspectiva científica cada vez mayor que sugiere que los efectos psicodélicos y la actividad serotoninérgica pueden estar disociados”, explica Andrea Mattarei, autora corresponsal del estudio. “Esto abre la posibilidad de diseñar nuevas terapias que conserven la actividad biológica beneficiosa al tiempo que reducen las respuestas alucinatorias, lo que podría permitir estrategias de tratamiento más seguras y prácticas.”
Muchos trastornos del estado de ánimo y afecciones neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, están relacionados con alteraciones en la serotonina, un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la regulación del estado de ánimo y otras funciones cerebrales. Los investigadores han explorado durante décadas los psicodélicos como la psilocibina debido a su influencia en la señalización de la serotonina en el cerebro. Sin embargo, las alucinaciones a menudo asociadas con estos compuestos pueden hacer que algunos pacientes duden en considerarlos como tratamientos, incluso cuando puedan existir claros beneficios médicos.
Para abordar este desafío, un equipo de investigación liderado por Sara De Martin, Mattarei y Paolo Manfredi diseñó cinco variantes químicas de psilocina. Estos compuestos fueron diseñados para liberar la molécula activa en el cerebro de forma más lenta y constante, lo que podría reducir los efectos alucinógenos al tiempo que se preserva la actividad terapéutica.
Los científicos evaluaron inicialmente los cinco compuestos en experimentos de laboratorio utilizando muestras de plasma humano y condiciones que simulan la absorción gastrointestinal. Estas pruebas ayudaron a identificar el candidato más prometedor, conocido como 4e. Este compuesto demostró una fuerte estabilidad durante la absorción y produjo una liberación gradual de psilocina, una propiedad que podría ayudar a reducir las respuestas alucinatorias. Al mismo tiempo, 4e continuó activando los receptores clave de serotonina a niveles similares a los de la psilocina.
Posteriormente, los investigadores compararon dosis equivalentes de 4e y psilocibina de grado farmacéutico en ratones. Las sustancias se administraron por vía oral y el equipo rastreó la cantidad de psilocina que llegó al torrente sanguíneo y al cerebro durante un período de 48 horas. En los animales tratados con 4e, el compuesto cruzó la barrera hematoencefálica de manera eficiente y produjo un nivel más bajo, pero más duradero, de psilocina en el cerebro en comparación con la psilocibina.
Las observaciones del comportamiento revelaron otra diferencia importante. Los ratones que recibieron 4e mostraron significativamente menos contracciones de la cabeza, que los científicos utilizan como un indicador confiable de la actividad similar a la psicodélica en roedores, que los ratones tratados con psilocibina. Esto ocurrió a pesar de que 4e interactuó fuertemente con los receptores de serotonina. Los investigadores creen que la diferencia se relaciona principalmente con la cantidad de psilocina que se libera en el cerebro y la rapidez con la que se produce esa liberación.
Según los investigadores, estos hallazgos sugieren que podría ser posible diseñar compuestos estables basados en psilocina que lleguen al cerebro y activen los receptores de serotonina al tiempo que reducen los intensos efectos que alteran la mente que se asocian comúnmente con los psicodélicos. Se necesitará más investigación para comprender exactamente cómo funcionan estas moléculas y examinar su impacto biológico completo antes de que los científicos puedan evaluar su seguridad y potencial terapéutico en humanos.
Los autores reconocen la financiación de MGGM Therapeutics, LLC, en colaboración con NeuroArbor Therapeutics Inc. Varios autores declaran que son inventores de patentes relacionadas con la psilocina.
