La estenosis aórtica es una de las enfermedades valvulares más comunes y graves: la válvula aórtica se estrecha progresivamente, limitando el flujo sanguíneo desde el corazón al resto del cuerpo. La enfermedad evoluciona lentamente, a veces durante años sin síntomas claros, pero cuando alcanza etapas avanzadas, las opciones eficaces son intervencionistas, como el reemplazo valvular quirúrgico o los procedimientos transcatéter (TAVI). A pesar de los importantes avances en cardiología intervencionista, la prevención y la ralentización de la progresión de la estenosis aórtica siguen siendo, en la práctica, carentes de un tratamiento farmacológico que modifique el curso de la enfermedad.
Un estudio publicado en Nature Genetics por investigadores de la Universidad de California en San Francisco y el Broad Institute (MIT & Harvard) propone un cambio de perspectiva importante. En lugar de basarse únicamente en estudios genéticos iniciados a partir de casos ya diagnosticados (generalmente en etapas avanzadas), los autores rastrearon señales genéticas que influyen en la función de la válvula aórtica mucho antes de que la enfermedad se hiciera clínicamente evidente. Su enfoque combina el análisis de imágenes basado en inteligencia artificial con datos genéticos a gran escala de biobancos, para relacionar sutiles variaciones en la función valvular con el riesgo posterior de estenosis aórtica.
En la estenosis aórtica, las formas graves son relativamente menos frecuentes a nivel poblacional que otras afecciones cardiovasculares. En estas condiciones, los estudios genéticos de tipo caso-control pueden pasar por alto algunas de las señales en las etapas iniciales o mezclarlas con las señales asociadas a las etapas tardías. Los autores intentaron superar esta limitación cambiando el punto de partida: no el diagnóstico, sino la función de la válvula, tratada como una variable continua, medible a gran escala en la población general.
Mediciones automáticas de la función de la válvula aórtica y su relación con la genética
El equipo utilizó modelos de deep learning entrenados en resonancia magnética cardíaca (RMN) para extraer automáticamente tres medidas de la función de la válvula aórtica: la velocidad máxima del flujo (peak velocity), el gradiente medio (mean gradient) y el área de la válvula aórtica (aortic valve area, AVA). Estos son parámetros utilizados habitualmente para la evaluación hemodinámica y la caracterización de la gravedad de la estenosis, pero aquí se utilizan para describir variaciones en el rendimiento valvular en personas sin enfermedad valvular diagnosticada. Los datos proceden del UK Biobank, y el análisis incluyó a casi 60.000 participantes sin diagnóstico de enfermedad valvular.
Basándose en estos fenotipos de imagen, los autores realizaron análisis GWAS para cada rasgo. El resultado: 61 loci genéticos asociados con la variación “normal” de la función de la válvula aórtica. Los resultados mostraron que, antes de cualquier diagnóstico, la función de la válvula lleva una huella genética detectable en la población. Existen variantes genéticas que pueden desplazar discretamente los parámetros de la válvula en una dirección más favorable o menos favorable, y estas diferencias pueden tener consecuencias a largo plazo.
Integración con la enfermedad clínica identificó 166 regiones genéticas asociadas con la función de la válvula y el riesgo de estenosis aórtica
La segunda parte del estudio incorporó la enfermedad clínica. Los investigadores compararon los resultados obtenidos de los fenotipos de imagen con un metaanálisis extenso que incluyó más de 40.000 casos de estenosis aórtica y aproximadamente 1,5 millones de controles de múltiples biobancos, identificando 91 loci asociados a la enfermedad. La integración de estos dos tipos de información –la función valvular en la población sin diagnóstico y la estenosis aórtica diagnosticada– se realizó mediante un análisis multi-rasgo, que condujo a 166 loci asociados con la función de la válvula aórtica y/o con la estenosis aórtica.
En términos biológicos, el resultado sugiere una continuidad entre la variación de la función valvular en la población general y el riesgo de enfermedad: muchas de las variantes genéticas que modifican ligeramente los parámetros de la válvula en personas aparentemente sanas son, al mismo tiempo, variantes que aumentan la probabilidad de desarrollar estenosis aórtica posteriormente. El estudio también informa de correlaciones genéticas entre los rasgos funcionales y la enfermedad (por ejemplo, valores más altos para las medidas basadas en el gradiente y una correlación relevante para el área de la válvula), lo que apoya la idea de que las señales aparecen temprano, sobre un fondo de variación fisiológica.
Conexiones biológicas observadas entre la estenosis aórtica, las lipoproteínas, la enfermedad coronaria y los fosfatos
Los autores describen asociaciones del riesgo de estenosis aórtica con áreas biológicas que van más allá de la idea de un problema estrictamente “mecánico” de la válvula: enfermedad coronaria, la biología de las lipoproteínas y el metabolismo mineral (incluidos los fosfatos). Estas conexiones son compatibles con una visión en la que la calcificación y el estrechamiento de la válvula están influenciados por procesos sistémicos, metabólicos y vasculares, que se desarrollan en paralelo con el envejecimiento. El estudio también utiliza métodos genéticos para explorar hipótesis de relación causal para factores como el LDL y el Lp(a) en relación con los parámetros de la función valvular.
Implicaciones para la medicina de precisión
Desde la perspectiva de la medicina de precisión, el estudio ofrece un marco para una mejor estratificación del riesgo. Los autores construyeron puntuaciones poligénicas e informaron de validaciones en cohortes independientes, lo que sugiere que estas puntuaciones pueden identificar grupos con mayor riesgo de estenosis aórtica. En un escenario realista, una combinación de mediciones de imagen estandarizadas (eventualmente automatizadas con IA) y puntuaciones poligénicas podría permitir una monitorización más temprana de las personas con riesgo elevado, un seguimiento longitudinal más preciso de la progresión y una selección más informada de los pacientes para estudios clínicos de prevención o intervención.
Al mismo tiempo, el estudio no debe traducirse directamente en intervenciones clínicas. El hecho de que aparezcan señales relacionadas con las lipoproteínas o los fosfatos no equivale a recomendaciones de tratamiento para la prevención de la estenosis aórtica. Los autores subrayan la necesidad de validación clínica y de estudios adicionales, incluidos estudios funcionales, antes de que estos resultados puedan guiar las intervenciones.
El estudio de Nature Genetics muestra cómo la combinación de la IA con el análisis genético puede transformar en variables cuantificables un fenómeno que, en la práctica clínica, a menudo se reconoce tarde. En la estenosis aórtica, el mensaje es que el riesgo se perfila temprano y puede detectarse mediante variaciones sutiles de la función de la válvula aórtica, con una huella genética relevante. A corto plazo, la principal contribución es un mapa genético más detallado y una forma más precisa de estudiar la biología temprana. A medio plazo, si estos resultados se replican y se conectan con intervenciones probadas en ensayos, se podrían identificar nuevas opciones de tratamiento y diagnóstico.
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