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Los mapas genéticos humanos presentan importantes lagunas debido a que se construyeron principalmente a partir de las secuencias de ADN de personas con ascendencia europea, según un estudio publicado hoy en Nature Communications.

Los investigadores descubrieron miles de transcritos faltantes (las moléculas de ARN que llevan las instrucciones de un gen) en personas de poblaciones de África, Asia y América, incluyendo posiblemente productos de genes completamente nuevos que aún no han sido descubiertos por la ciencia.

Algunos de estos transcritos también aparecen en genes ya relacionados con enfermedades que varían según la ascendencia, como el lupus, la artritis reumatoide, el asma y los rasgos relacionados con el colesterol.

Los hallazgos sugieren que una de las razones por las que algunas enfermedades son más frecuentes o se comportan de manera diferente en ciertas poblaciones puede ser porque sus genes producen diferentes transcritos y, potencialmente, diferentes proteínas a través de procesos como el splicing. Estas variaciones moleculares han sido efectivamente invisibles en los mapas genéticos actuales, ocultando información potencialmente importante sobre el riesgo de enfermedades.

«Los mapas genéticos son utilizados por los científicos a diario, pero hemos estado dejando fuera grandes secciones de la población mundial. Este estudio muestra, por primera vez, cuánto nos hemos perdido», afirma Pau Clavell-Revelles, primer autor del estudio, del Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC) y el Centro de Regulación Genómica (CRG).

El legado de la genética eurocéntrica

El primer borrador del genoma humano, publicado en 2001, fue un logro científico trascendental, pero tenía limitaciones. La secuencia por sí sola no revelaba dónde estaban los genes, cuántos existían o cómo un solo gen podía producir múltiples versiones de una proteína a través del splicing, el proceso por el cual las células cortan y unen las instrucciones genéticas.

Para solucionar esto, se construyeron mapas de anotación de genes. Estos son catálogos detallados que muestran la posición de cada gen humano y el conjunto completo de transcritos de ARN producidos por ellos. Proyectos como GENCODE transformaron los tres mil millones de letras del genoma en algo interpretable, ayudando a los científicos a comprender qué regiones impulsan la enfermedad y cómo las diferencias genéticas entre las personas pueden ser importantes.

Pero estos mapas heredaron un punto ciego. Aunque dos humanos cualesquiera son genéticamente idénticos en un 99,9%, la fracción restante refleja nuestra historia evolutiva. Algunos grupos han vivido separados durante decenas de miles de años y han acumulado variantes distintas moldeadas por el entorno, el azar y la geografía. Estas diferencias son reales, pero no están bien documentadas.

La referencia del genoma humano y muchas de las anotaciones de genes construidas sobre ella se derivaron principalmente de individuos de ascendencia europea. Como resultado, la biología específica de la población de África, Asia, Oceanía y América nunca se representó completamente en los mapas genéticos.

Esto significa que gran parte de lo que los científicos saben sobre cómo las células utilizan los genes se basa en una pequeña parte de la humanidad, dejando importantes transcritos y posibles pistas sobre enfermedades efectivamente invisibles.

«Hasta ahora, la mayor parte de la secuenciación genética se ha realizado en individuos europeos, por lo que los catálogos de referencia en los que confiamos pueden estar omitiendo genes o transcritos que existen solo en poblaciones no europeas», explica el Dr. Roderic Guigó, coautor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica y la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. «Si una variante genética se encuentra en uno de estos genes faltantes, asumimos que no tiene ningún efecto biológico. En algunos casos, esa suposición puede ser simplemente incorrecta», añade.

La secuenciación de ARN de lectura larga revela una biología oculta

Para descubrir lo que faltaba en los mapas genéticos existentes, los investigadores se centraron en los transcritos, las moléculas de ARN que muestran cómo se utilizan los genes dentro de las células humanas. Utilizaron la secuenciación de lectura larga, una tecnología que puede leer moléculas de ARN completas de principio a fin. Los métodos anteriores solo capturaban pequeños fragmentos, lo que dificultaba enormemente la reconstrucción de los transcritos y conducía a resultados ambiguos, una de las razones clave por las que esta cuestión no podía abordarse hasta ahora.

El equipo analizó células sanguíneas de 43 personas de ocho poblaciones, incluyendo Yoruba (Nigeria), Luhya (Kenia), Mbuti (Congo), Han chinos, Telugu indios, peruanos de Lima, judíos Ashkenazi y europeos de Utah. Estos grupos también forman parte del Proyecto de los 1000 Genomas, lo que significa que su ADN ya está bien mapeado, lo que permite comparar directamente los nuevos datos de ARN.

Los investigadores identificaron 41.000 transcritos potenciales faltantes en los mapas de genes GENCODE oficiales. De los transcritos provenientes de genes codificadores de proteínas conocidos, el 41% se predice que codifican diferentes versiones de las proteínas existentes. En otras palabras, el estudio reveló miles de variantes de proteínas que nunca antes se habían catalogado.

Un ejemplo es el gen SUB1, que participa en procesos celulares esenciales como la reparación del ADN. Los investigadores encontraron que los individuos de ascendencia peruana producen un transcrito diferente de SUB1. Esta molécula de ARN alterada cambia la proteína resultante, pero estaba ausente de todas las anotaciones de genes existentes.

Cuando el equipo agrupó los datos por ascendencia, encontraron un patrón claro en el que las muestras no europeas contenían muchos más transcritos previamente no vistos que las europeas. En total, el estudio encontró 2.267 transcritos específicos de la población, moléculas de ARN presentes en una población pero ausentes en todas las demás. Para los grupos europeos, la mayoría de estos ya eran conocidos. Para los grupos no europeos, la mayoría eran completamente nuevos.

773 de los transcritos recién identificados parecen provenir de loci génicos previamente no reconocidos, lo que sugiere que pueden ser productos de regiones genéticas que los científicos no sabían que existían.

El equipo también probó si el uso de la propia secuencia de ADN de cada persona como referencia podía descubrir aún más transcritos faltantes. Descubrieron que cambiar del genoma de referencia estándar a genomas personalizados reveló cientos de transcritos adicionales por individuo, con las mayores ganancias en personas de ascendencia africana.

Si bien confirma los sesgos existentes en los mapas genéticos, esta parte del estudio también muestra cómo confiar en un único genoma de referencia universal puede enmascarar la variación biológicamente significativa en cómo se utilizan los genes de las personas.

Por qué importan los transcritos faltantes

Para comprender por qué importan estos transcritos faltantes, los investigadores analizaron algo llamado uso específico de alelos de los transcritos. Cada persona lleva dos copias de la mayoría de los genes, una de cada progenitor. A veces, estas dos copias producen diferentes transcritos, y estas diferencias pueden influir en cómo funciona el gen.

Sin embargo, estos efectos solo se pueden detectar si todos los transcritos que realmente existen están catalogados en los mapas genéticos. Si faltan transcritos importantes, los efectos son invisibles.

Al agregar los miles de transcritos recién descubiertos a los mapas genéticos existentes, el equipo pudo detectar muchos más efectos genéticos que influyen en cómo se comportan los genes, especialmente en personas de ascendencia no europea.

«Encontramos que muchos transcritos novedosos específicos de la ascendencia ocurren en genes ya asociados con enfermedades autoinmunes, asma y rasgos metabólicos», dice la Dra. Marta Melé, coautora principal del estudio y líder de grupo en el BSC.

La Dra. Melé explica que esto no significa que los transcritos en sí causen las diferencias en la enfermedad, sino que ayudan a los científicos a ver señales genéticas que antes estaban ocultas. Sin estos transcritos en los mapas de referencia, los investigadores perderían información clave sobre por qué ciertas enfermedades son más comunes o actúan de manera diferente en algunos grupos que en otros.

Hacia un ‘pantranscriptoma’ humano

Los investigadores enfatizan que su trabajo es solo un primer paso que tiene importantes limitaciones. El estudio analizó solo un tipo de célula tomada de un tejido y de solo 43 individuos. Muchas partes del mundo no están representadas en absoluto y no se examinó ninguno de los órganos más complejos del cuerpo.

Sin embargo, a pesar de la estrecha ventana de biología humana explorada, el equipo aún encontró decenas de miles de transcritos que habían escapado a las grietas de los mapas genéticos oficiales. Para la Dra. Fairlie Reese, la pequeña escala del estudio y la magnitud de lo que se descubrió es un resultado sorprendente. «Creemos firmemente que cualquier hallazgo que hayamos hecho aquí es solo la punta del iceberg», dice la Dra. Reese, investigadora postdoctoral en el BSC.

Los autores del estudio piden una reconsideración de cómo construimos mapas de la biología humana que reflejen verdaderamente la humanidad. En los últimos años, grandes esfuerzos internacionales como el Proyecto del Pan-genoma Humano han comenzado a expandir el genoma de referencia, capturando mucha más de la diversidad del ADN que se encuentra en todo el mundo.

Sin embargo, el ADN es solo el manual de instrucciones. Para comprender cómo se utilizan esas instrucciones, la comunidad científica también necesita un pantranscriptoma humano: el catálogo completo de todas las moléculas de ARN utilizadas en todos los tejidos, todas las etapas de la vida y todas las poblaciones.

«El pangénoma nos dice sobre la diversidad del ADN, esencialmente, es un libro de instrucciones. El pantranscriptoma nos dice qué palabras son importantes en cada célula de nuestro cuerpo. Ambos son esenciales para comprender plenamente la diversidad humana», dice la Dra. Melé.

Construir un recurso de este tipo es una tarea colosal. El estudio actual solo produjo más de 10 terabytes de datos y 800 millones de secuencias completas de ARN, uno de los conjuntos de datos más grandes de su tipo que requirió herramientas avanzadas de aprendizaje automático y la potencia del superordenador MareNostrum 5 del BSC para procesar. Ampliar esto a cientos de tejidos y miles de individuos requeriría capacidades computacionales y coordinación global a una escala completamente diferente.

Pero los investigadores dicen que la ambición vale la pena. «Esperamos que nuestro estudio sirva como base y una invitación a la comunidad científica mundial para que contribuya con datos, métodos y poblaciones diversas. Solo a través de un esfuerzo colectivo lograremos un mapa de la biología humana verdaderamente completo e inclusivo, que es esencial para una medicina genómica justa y precisa», concluye la Dra. Melé.