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Más de un año y medio después de la infección, investigadores examinaron si el COVID prolongado dejaba rastros medibles de inflamación o daño neuronal en la sangre, y sus hallazgos cuestionan las hipótesis sobre una activación inmunitaria persistente.

Estudio: COVID prolongado: la evaluación de los marcadores circulantes no sugiere daño neuronal cerebral, neuroinflamación o inflamación sistémica – un estudio controlado. Crédito de la imagen: p.ill.i/Shutterstock

Un estudio reciente publicado en la revista Scientific Reports analizó los biomarcadores circulantes de la inflamación sistémica y la neuroinflamación en pacientes con COVID prolongado (CL).

Contexto y prevalencia del COVID prolongado

El COVID prolongado ha surgido como un problema de salud global cuya prevalencia aumenta con la exposición repetida al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SRAS-CoV-2). La prevalencia estimada del COVID prolongado ha aumentado en todo el mundo, pasando de 60 millones a 400 millones entre 2020 y 2024. Algunos estudios con hasta dos años de seguimiento revelan que los síntomas persistentes permanecen esencialmente sin cambios con el tiempo, mientras que otros sugieren que los síntomas se vuelven menos graves.

Si bien la enfermedad aguda por coronavirus 2019 (COVID-19) se considera una enfermedad multivisceral, los mecanismos subyacentes a la fase crónica no están claros. Algunas hipótesis sugieren que el COVID prolongado podría ser similar a otros síndromes postinfecciosos en los que los síntomas persisten sin una lesión orgánica continua, mientras que otras enfatizan la reactivación de reservorios virales y la persistencia de lesiones orgánicas. Además, estudios han proporcionado evidencia de la implicación de un órgano diana, como el daño a las células neuronales.

Sin embargo, muchos estudios se llevaron a cabo al inicio del COVID prolongado, es decir, unos meses después de la infección, lo que podría reflejar una lesión orgánica continua o una persistencia viral durante la recuperación. Además, los primeros estudios describieron una variedad de síntomas, que sin embargo han evolucionado con el tiempo, apareciendo los trastornos cognitivos y la fatiga como las principales características del COVID prolongado. Estas observaciones coinciden con las de las enfermedades postvirales, en las que los síntomas a menudo se vuelven crónicos, mientras que los biomarcadores inflamatorios generalmente se normalizan.

Diseño del estudio y selección de participantes

En el presente estudio, los investigadores analizaron los biomarcadores circulantes de la neuroinflamación y la inflamación sistémica en pacientes con COVID prolongado. Este estudio de casos y controles se llevó a cabo en un hospital noruego entre el 1 de enero de 2022 y el 1 de abril de 2024. Los participantes elegibles, de entre 16 y 80 años, habían confirmado una infección por el SRAS-CoV-2. Los casos de COVID prolongado cumplieron con los criterios del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para el COVID prolongado, es decir, síntomas persistentes durante > 12 semanas, inexplicables por un diagnóstico alternativo.

Los controles fueron individuos que se habían recuperado por completo de la infección por el SRAS-CoV-2 y no presentaban síntomas persistentes. Se excluyeron las personas con enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes, anemia, hipotiroidismo, cáncer y comorbilidades no tratadas que afectaran la fatiga, así como aquellas que usaban corticosteroides sistémicos. Se realizaron pruebas bioquímicas y hematológicas de rutina en el hospital, incluida la proteína C reactiva (PCR).

Métodos de medición de biomarcadores

Las citocinas proinflamatorias, es decir, la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), se midieron utilizando la plataforma de ensayo inmunológico por electroquimiluminiscencia MSD S-Plex. Además, la proteína fibrilar glial (GFAP), un biomarcador de la neuroinflamación, la luz de los neurofilamentos (NFL), un biomarcador del daño neuronal, el receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 (TREM2), la PCR, la IL-6, la IL-1β y el TNF-α se midieron utilizando el ensayo inmuno-sándwich ultrasensible ligado al ácido nucleico (NULISA).

Resultados de estudios sobre biomarcadores inflamatorios y neurológicos

El estudio reclutó a 112 personas, de las cuales 96 fueron incluidas en la muestra analítica final. Tenían una edad promedio de 46,7 años. La mayoría de los participantes eran mujeres (85,4%) y el tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico de COVID-19 fue de 69 semanas. Los casos de COVID prolongado y los controles recuperados estaban bien emparejados en términos de sexo, edad y tiempo transcurrido desde el COVID-19.

La PCR medida durante los análisis hospitalarios de rutina no fue significativamente diferente entre los casos y los controles. Los niveles de TNF-α e IL-6 fueron ligeramente elevados en los casos de COVID prolongado en comparación con los controles recuperados. NULISA reveló nominalmente (en análisis no ajustados) niveles más altos de marcadores inflamatorios (PCR, TREM2, TNF-α e IL-6) en los casos de COVID prolongado que en los controles. Por el contrario, GFAP y NFL no difirieron significativamente entre los grupos.

Después de la tasa de descubrimiento falso (FDR), los biomarcadores inflamatorios ya no fueron significativamente diferentes entre los casos de COVID prolongado y los controles, lo que sugiere que las diferencias eran inexistentes o demasiado sutiles para detectarse de manera confiable en esta cohorte. Finalmente, los análisis de correlación de Spearman no revelaron ninguna correlación entre los biomarcadores inflamatorios y la gravedad de los síntomas, lo que sugiere que estos niveles de biomarcadores no predijeron la carga de síntomas en la cohorte.

Conclusiones y limitaciones del estudio

En general, el estudio no encontró diferencias significativas en los biomarcadores neurológicos e inflamatorios entre los casos de COVID prolongado y los controles recuperados 69 semanas después de la infección por el SRAS-CoV-2. Estos resultados no respaldan la evidencia de una activación inmunitaria manifiesta, inflamación o daño neuronal en la cohorte estudiada en esta etapa avanzada de la infección. Esta discrepancia con estudios anteriores podría reflejar diferencias en la duración del seguimiento, ya que el seguimiento más prolongado de este estudio podría haber permitido suficiente tiempo para la resolución de la inflamación aguda y la eliminación viral.

Una de las razones por las que los estudios anteriores revelaron una activación inmunitaria e inflamación continuas en el COVID prolongado es que sus cohortes incluían personas con enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas preexistentes, que presentan muchos de los mismos marcadores inflamatorios y síntomas clínicos que el COVID prolongado. La cohorte actual se diseñó para minimizar la confusión potencial debido a estas condiciones y, por lo tanto, aislar mejor las señales biológicas relacionadas con el COVID prolongado.

Las limitaciones del estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra, su diseño transversal que excluye la inferencia causal, el uso de un panel de biomarcadores seleccionados que puede significar que otras vías inflamatorias están activas, y el uso de biomarcadores sanguíneos sin líquido cefalorraquídeo emparejado o datos de neuroimagen, así como el uso de resultados de análisis reportados en unidades de expresión proteica normalizadas en lugar de concentraciones absolutas, lo que puede limitar las comparaciones con valores de referencia externos.

En general, los resultados no respaldan una inflamación sistémica persistente, neuroinflamación o daño neuronal detectable en la sangre en esta etapa del COVID prolongado, aunque los autores señalan que una activación inmunitaria de nivel extremadamente bajo, potencialmente por debajo de los umbrales de detección actuales de los biomarcadores, u otros mecanismos aún podrían contribuir a los síntomas y justificar una investigación más profunda en cohortes más amplias.