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Salud

Mutaciones en canales de calcio causan epilepsia y afectan el desarrollo cerebral

by Editora de Salud
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Investigadores del Baylor College of Medicine han descubierto un mecanismo previamente desconocido mediante el cual las mutaciones heredadas en los canales de calcio interrumpen el desarrollo temprano del cerebro, predisponiendo a los niños a padecer epilepsia y desafíos cognitivos relacionados.

Los hallazgos, publicados en la revista Neuron, revelan cómo cambios genéticos sutiles pueden alterar los circuitos cerebrales mucho antes de que se manifiesten las primeras convulsiones.

El papel de los canales de calcio en el desarrollo cerebral

El estudio fue realizado en el Laboratorio de Neurogenética del Desarrollo Blue Bird Circle del Baylor College of Medicine y se centró en las mutaciones de los canales de calcio de tipo P/Q, los cuales actúan como reguladores críticos de la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Aunque se sabía que estas mutaciones estaban asociadas con la epilepsia infantil, no se comprendía totalmente cómo afectaban los circuitos neuronales durante el desarrollo temprano.

Para investigar este proceso, la estudiante de posgrado Samantha Thompson y el Dr. Qing-Long Miao, profesor asistente de neurología en Baylor, utilizaron un modelo de ratón para imitar la epilepsia de ausencia infantil y rastrear la influencia de una sola mutación en la vía genética.

Impacto en los circuitos talamocorticales

La epilepsia de ausencia infantil se caracteriza por descargas anormales de ondas puntiagudas corticales. Estas se originan en los circuitos talamocorticales, que vinculan el tálamo y la corteza cerebral, estructuras encargadas de regular el procesamiento sensorial, la atención y la conciencia.

Según explicó el Dr. Miao, el equipo descubrió que, si bien las mutaciones de pérdida de función en los canales de calcio de tipo P/Q afectan la liberación de neurotransmisores, también provocan un aumento en la excitabilidad talámica.

Además, la investigación determinó que esta mutación incrementa significativamente la expresión de dos genes proepilépticos descendentes que ya habían sido vinculados previamente con la epilepsia de ausencia en niños.

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Salud

COVID-19: Evolución viral limitada por restricciones estructurales

by Editora de Salud
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Un nuevo estudio publicado en Genome Biology and Evolution por Oxford University Press sugiere que, si bien el virus COVID-19 ha evolucionado rápidamente desde 2019, lo ha hecho dentro de canales genéticos limitados. Estas limitaciones genéticas no han cambiado. A pesar de los temores iniciales de los científicos sobre una evolución rápida y drástica del virus, los cambios recientes parecen haber sido relativamente restringidos, resultado de la combinación de mutaciones preexistentes, sin expandir las rutas genéticas disponibles para su evolución.

El SARS-CoV-2 experimentó una rápida evolución tras infectar por primera vez a humanos a finales de 2019, dando lugar a nuevas variantes con características que les permitieron prosperar en los huéspedes humanos. Investigaciones previas indicaron que estas variantes no estaban estrechamente relacionadas con las variantes circulantes anteriores, lo que llevó a muchos científicos a creer que los cambios en la estructura de la proteína Spike (las protuberancias o la porción de «corona» de la imagen microscópica familiar del COVID-19) impulsaron la evolución del SARS-CoV-2, permitiendo nuevas mutaciones que antes eran imposibles.

La pandemia de SARS-CoV-2 fue la peor pandemia de enfermedades infecciosas en décadas recientes, causando mortalidad global, daños económicos y disrupciones sociales. Sin embargo, la respuesta a la pandemia, utilizando tecnologías contemporáneas como la secuenciación masiva asequible, ha generado un conjunto de datos científicos único y significativo.

Los investigadores aprovecharon la gran escala de la secuenciación global del genoma, la determinación de la estructura de proteínas y estudios dirigidos relacionados con el virus. Utilizaron conjuntos de datos ricos de SARS-CoV-2 para investigar el papel de la restricción estructural de las proteínas en la evolución del SARS-CoV-2 y si los cambios en la estructura de la proteína Spike fortalecieron el virus. Aplicaron múltiples predictores computacionales de restricción estructural en diferentes fondos estructurales y evaluaron cómo ha cambiado la restricción durante la evolución de las variantes de SARS-CoV-2.

La investigación reveló que el SARS-CoV-2 ha pasado por varias fases distintas de evolución. Un período inicial de diversificación neutral terminó a finales de 2020, cuando comenzaron a surgir variantes multi-mutantes. La Organización Mundial de la Salud clasificó las variantes con características fenotípicas sospechosas, como una mayor transmisibilidad o propiedades de escape inmunitario, como variantes de preocupación. Sin embargo, a pesar del conjunto de datos sin precedentes y granular, los investigadores no encontraron evidencia de que las restricciones estructurales hayan cambiado sustancialmente o hayan jugado un papel en la evolución de la proteína S del SARS-CoV-2. A pesar de las altas tasas de mutación y la fuerte presión selectiva, la proteína S del SARS-CoV-2 estuvo sujeta a fuertes restricciones estructurales después de pasar a los huéspedes humanos.

Parece que, si bien el SARS-CoV-2 evolucionó rápidamente durante la pandemia, no hubo cambios sustanciales en el conjunto de mutaciones estructuralmente viables. Los hallazgos sugieren que la aparición de variantes no provino de la relajación de las restricciones estructurales, sino de nuevas combinaciones de mutaciones con interacciones genéticas funcionales. En general, la evolución siguió estando fuertemente restringida por la estabilidad de la proteína Spike.

Nuestra investigación explora la dinámica del cambio evolutivo en el SARS-CoV-2 en el período posterior a su propagación a la población humana. Descubrimos que las fuertes restricciones que actúan sobre la proteína Spike del virus limitaron las mutaciones que podían ocurrir. Esto nos ayuda a comprender cómo otros coronavirus podrían comportarse cuando saltan entre especies y podría tener implicaciones importantes para el diseño de futuras vacunas y fármacos antivirales.

James Herzig, autor principal del estudio

Fuente:

Oxford University Press USA

Referencia del diario:

Herzig, H. C., et al. (2026) Structural Constraints Acting on the SARS-CoV-2 Spike Protein Reveal Limited Space for Viral Adaptation. Genome Biology and Evolution. DOI: 10.1093/gbe/evag049. https://academic.oup.com/gbe/article/doi/10.1093/gbe/evag049/8512735

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Tecnología

Telómeros y envejecimiento: Nueva herramienta predice longitud del ADN en biopsias

by Editor de Tecnologia
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Una nueva herramienta computacional es capaz de inferir cambios que ocurren en los extremos de los cromosomas, donde se aloja nuestro ADN. Lo hace detectando alteraciones estructurales en células y tejidos capturadas en imágenes de biopsias médicas rutinarias, según hallazgos publicados el 16 de marzo de 2026 en Cell Reports Methods.

Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute desarrollaron el modelo TLPath basándose en la hipótesis de que las modificaciones en la forma y estructura de las células y tejidos podrían utilizarse para predecir la longitud de las secciones repetitivas de ADN llamadas telómeros.

«Cada vez que el ADN se replica a medida que nuestras células crecen y se dividen, la parte al final del ADN no puede replicarse», explicó Sanju Sinha, PhD, asistente profesor del Programa de Metabolismo del Cáncer y Microambiente en Sanford Burnham Prebys.

«Esto sería un problema si nuestro ADN se degradara poco a poco desde el nacimiento, pero en cambio nuestras células evolucionaron una solución única: cubrir los extremos del ADN con regiones repetitivas llamadas telómeros que pueden acortarse en lugar de información genética más esencial.»

Sin embargo, los telómeros no son meros amortiguadores genéticos que se pueden descartar libremente. Si bien los científicos aún están determinando exactamente cómo estos protectores del ADN afectan el proceso de envejecimiento, las investigaciones han demostrado que la longitud de los telómeros está correlacionada con la edad cronológica de una persona a lo largo de su vida. Tras el seguimiento de los resultados de salud en grandes poblaciones, se descubrió que la longitud de los telómeros predice el riesgo de los pacientes de desarrollar enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento.

«Estábamos razonablemente seguros de que los telómeros juegan un papel importante a medida que las células envejecen, y sabíamos que el campo necesitaba más formas de estudiar este fenómeno para aprender cómo se puede tratar para beneficiar a los pacientes», afirmó Sinha.

El equipo de investigación obtuvo datos del Genotype-Tissue Expression Project, una importante iniciativa del Common Fund de los National Institutes of Health (NIH) que se lanzó en 2010 para crear un recurso para estudiar cómo los cambios heredados en los genes conducen a enfermedades comunes. Sinha y sus colegas pudieron entrenar su modelo computacional con escaneos de 5,263 portaobjetos de histopatología realizados a partir de muestras de biopsia rutinarias de 18 tipos de tejidos donados por 919 individuos.

«El conjunto de datos empareja estas imágenes de alta resolución con pruebas de laboratorio de la longitud de los telómeros, lo que nos permite entrenar a TLPath para encontrar características predictivas en las células y los tejidos», dijo Sinha. «Hay cientos de terabytes de datos de imágenes de este proyecto listos para ser estudiados con herramientas como TLPath, y no podríamos haber terminado nuestro proyecto sin que estos datos estuvieran disponibles para los investigadores.»

El modelo funciona segmentando cada portaobjetos de histopatología en un promedio de 1,387 fragmentos cuadrados. Cada fragmento, conocido como «patch», se examina para encontrar hasta 1,024 características estructurales. Al calcular un peso estadístico para cada característica en cada fragmento, el modelo compara una puntuación general para cada portaobjetos de histopatología con la longitud de los telómeros emparejada para aprender a predecir esta última a partir de la primera.

Después de entrenar a TLPath por separado en cada tipo de tejido, los científicos descubrieron que era capaz de predecir la longitud de los telómeros en muestras del Genotype-Tissue Expression Project que no habían sido incluidas en el conjunto de datos de entrenamiento.

«La clave de nuestro trabajo fue basarnos en los recientes avances en la visión artificial para portaobjetos de histopatología, que es la creación de modelos fundamentales», dijo Sinha. «Estos modelos no analizan píxeles discretos, sino que definen características de orden superior, algunas de las cuales pueden ser interpretadas por humanos, pero que pueden validarse por su poder predictivo.»

En las pruebas, TLPath tuvo más éxito en la predicción precisa de la longitud de los telómeros que basar la predicción únicamente en la edad de los pacientes cuando donaron sus muestras. Los científicos evaluaron aún más las capacidades de predicción del modelo demostrando que podía identificar diferencias en la longitud de los telómeros entre individuos de la misma edad cronológica.

«Esto abre nuevas oportunidades basadas en el avance conceptual de que los cambios estructurales medibles en las células pueden predecir la longitud de los telómeros», dijo Sinha. «Medir directamente la longitud de los telómeros requiere pruebas más complicadas y costosas que son difíciles de escalar.

«El único límite para el uso de un enfoque como TLPath es la disponibilidad de portaobjetos de histopatología escaneados.»

Si bien estos portaobjetos se crean comúnmente a partir de biopsias para que los patólogos los revisen en el curso de la atención clínica, rara vez se digitalizan y se ponen a disposición de los investigadores de manera similar al Genotype-Tissue Expression Project financiado por el NIH.

«Ya sean portaobjetos nuevos que se estén desarrollando hoy o aquellos que se conservan en biobancos, todo lo que necesitamos es que se escaneen, almacenen y compartan adecuadamente para permitir estudios a gran escala», dijo Sinha.

«Esto tiene el potencial de transformar nuestra capacidad para estudiar la biología de los telómeros, aprender más sobre el envejecimiento humano y, en última instancia, ayudar a las personas a preservar una mejor salud a medida que envejecen.»

Fuente:

Referencia del diario:

DOI: 10.1016/j.crmeth.2026.101336

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Salud

Salud Preconcepcional: Indicadores Clave para un Futuro Más Sano

by Editora de Salud
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Investigadores de University College London y la Universidad de Southampton han identificado, por primera vez, los indicadores clave de salud y sociales necesarios para un nuevo sistema global de monitoreo de la salud de las personas antes del embarazo.

Ante el creciente número de mujeres que quedan embarazadas con condiciones de salud que pueden complicar el embarazo y el parto, como la obesidad, la diabetes y las enfermedades mentales, la salud pre-concepcional ha cobrado especial relevancia.

En un nuevo estudio publicado en The Lancet, los investigadores presentan una lista exhaustiva de indicadores que podrían utilizarse a nivel mundial para monitorear la salud de las personas en edad reproductiva, tanto hombres como mujeres, antes del embarazo.

Es importante destacar que estas métricas identificadas reflejan no solo las opiniones de los profesionales de la salud, sino también, por primera vez, las del público en general.

Anteriormente, los investigadores habían analizado indicadores de salud ya monitoreados en Inglaterra, como las tasas de tabaquismo y el uso de suplementos de ácido fólico antes del embarazo para reducir los defectos de nacimiento, publicando un informe sobre el estado de la salud preconcepcional en Inglaterra en 2022.

En su nueva investigación, preguntaron a más de 5,000 personas de 13 países, incluyendo Australia, Brasil y Ghana, qué factores serían más importantes para ellos antes de un embarazo.

Descubrieron que las respuestas a sus encuestas fueron notablemente consistentes entre países y géneros, priorizando la salud mental, la salud física, las relaciones de apoyo y las finanzas. Estos son, por lo tanto, factores importantes que los sistemas de monitoreo deben reflejar, según afirman.

En un taller internacional que se celebrará en Ginebra en noviembre, trabajarán con otros investigadores, clínicos, responsables políticos y miembros del público para finalizar una lista de indicadores. Posteriormente, instarán a la Organización Mundial de la Salud, al NHS y a otras agencias responsables de la vigilancia de la salud nacional a incorporar los indicadores, en la medida de lo posible, en las infraestructuras existentes para permitir el monitoreo de la salud antes del embarazo a nivel mundial.

La autora principal, la profesora Judith Stephenson (UCL EGA Institute for Women’s Health), declaró: «Este es un proceso continuo para priorizar un conjunto de indicadores básicos internacionalmente acordados para monitorear la salud antes del embarazo.

«Nuestra investigación encontró más de 120 indicadores relevantes, demasiados para incluir en un sistema de vigilancia de rutina, pero a través de un riguroso proceso de colaboración, hemos reducido ese número a alrededor de 40.

«Los indicadores relacionados con la concepción tienden a provenir de la perspectiva de los profesionales de la salud. hemos producido, por primera vez, un conjunto de métricas acordadas que reflejan las opiniones del público en general. Juntos, estos indicadores nos darán una visión más holística de la salud antes de que las personas intenten concebir.

«Ahora se necesita una sólida colaboración internacional para lograr un consenso sobre qué indicadores básicos se pueden comparar entre países de ingresos bajos, medios y altos.»

La autora principal, la Dra. Danielle Schoenaker, de la Universidad de Southampton y el National Institute for Health and Care Research Southampton Biomedical Research Centre, dijo: «Existe cada vez más evidencia de que apoyar a las personas para optimizar su salud antes y entre los embarazos puede mejorar los resultados del embarazo y el parto, así como reducir las desigualdades intergeneracionales y el riesgo de enfermedades crónicas.

«Pero sin los sistemas de monitoreo adecuados, los gobiernos y los servicios de salud no pueden ver fácilmente si sus políticas y programas están funcionando.

«El conjunto correcto de métricas también podría dirigir futuras inversiones en atención y apoyo antes del embarazo y la paternidad, con el objetivo de reducir las desigualdades en salud y mejorar la salud de las futuras familias.»

Fuente:

University of Southampton

Referencia del diario:

DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00192-3

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Tecnología

Cromosomas egoístas: Descubren cómo manipulan un gen para la herencia.

by Editor de Tecnologia
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Un nuevo estudio liderado por la Universidad de Utah ha descubierto el mecanismo detrás de un misterio evolutivo de décadas: cómo los “cromosomas egoístas” engañan las reglas de la herencia genética. Los investigadores encontraron que cromosomas rebeldes secuestran el gen Overdrive (Ovd) para destruir espermatozoides rivales.

El estudio es el primero en identificar que el gen Ovd actúa como un punto de control de calidad durante el desarrollo del esperma. Normalmente, Ovd detecta y elimina las células espermáticas anormales. Pero los cromosomas egoístas explotan el sistema para matar a sus competidores, aumentando sus posibilidades de pasar a la siguiente generación.

Los hallazgos revelan la biología detrás de la distorsión de la segregación, un fenómeno en el que los genes inclinan la herencia a su favor para superar las probabilidades estándar de 50/50 predichas por la genética mendeliana. El equipo observó este esquema en dos especies de Drosophila, cada una portadora de cromosomas egoístas completamente diferentes, lo que sugiere que múltiples sistemas genéticos pueden evolucionar de forma independiente para explotar la misma vía Ovd.

“Esta es la primera vez que se demuestra que el mismo gen es crucial para eliminar gametos por parte de múltiples cromosomas egoístas independientes. Indica que los cromosomas egoístas evolutivamente distantes a menudo convergen en procesos celulares compartidos”, afirmó Jackson Ridges, biólogo de la Universidad de Utah y autor principal del estudio.

Los científicos descubrieron por primera vez la distorsión de la segregación en la década de 1920 mientras estudiaban la mosca de la fruta Drosophila obscura. Desde entonces, el fenómeno se ha encontrado en todo el reino animal, desde nematodos hasta mamíferos, aunque sus mecanismos subyacentes han permanecido desconocidos.

Si bien los humanos carecen de un equivalente genético exacto, es posible que exista un proceso de control de calidad similar que utilice diferentes mecanismos. Los hallazgos podrían ofrecer nuevas perspectivas sobre la infertilidad masculina y la evolución de las barreras reproductivas entre especies.

«Cómo los genes egoístas pueden causar esterilidad ha sido un misterio de larga data en el campo de la especiación», dijo Nitin Phadnis, profesor asociado de la Universidad de Utah y autor principal del estudio. «Al buscar una comprensión profunda de cómo funciona Overdrive, inadvertidamente abrimos nuevas direcciones de investigación para comprender los mecanismos de los sistemas de control de calidad celular y cómo surge la esterilidad entre especies jóvenes».

La versión definitiva del estudio se publicó el 10 de febrero de 2026 en la revista Nature Communications.

Cromosomas egoístas y el gen Overdrive

Hace casi 20 años, el entonces estudiante de posgrado Phadnis y su mentor H. Allen Orr identificaron por primera vez Ovd como un elemento en la esterilidad masculina y la distorsión de la segregación en híbridos entre dos especies de Drosophila. Su artículo de 2009 reveló que el gen podía bloquear la formación de espermatozoides competidores. Los hallazgos llevaron a una amplia aceptación de que los distorsionadores de la segregación pueden impulsar el aislamiento reproductivo entre especies. Exploró otros temas como investigador postdoctoral, pero Ovd nunca abandonó su mente.

«Una gran pregunta en la genética evolutiva es: ‘¿Cuál es el motor que impulsa la evolución de los genes para que los organismos diverjan en nuevas especies: el conflicto genético interno o la adaptación de los organismos? Nuestro descubrimiento de Overdrive fue el primer vínculo claro y directo entre estos dos fenómenos», dijo Phadnis. «Cuando comencé mi propio laboratorio, era hora de retomarlo, pero esta vez queríamos averiguar cómo funciona realmente».

Primero, los investigadores abordaron si Ovd era esencial para la producción de esperma. Jackson Ridges, estudiante de doctorado en el laboratorio de Phadnis, dirigió los experimentos.

«Quería encontrar una manera de demostrar que esto no es solo algo extraño relacionado con los cromosomas egoístas. Se trata de un fenómeno fisiológico genuino que estamos investigando», dijo Ridges.

El grupo desactivó el gen Ovd en D. Pseudoobscura y D. Melanogaster para probar dos cromosomas egoístas diferentes e completamente independientes. Sorprendentemente, no observaron ninguna diferencia en la fertilidad masculina, lo que estableció que el gen no es necesario para la producción de esperma en ninguna de las dos especies.

«Esto nos hizo pensar: ‘¿Qué otros genes funcionan así?'», dijo Ridges. El papel del gen P53 en el cáncer le vino a la mente. P53 funciona como una salvaguarda para detener la reproducción descontrolada de las células. Las moscas sin P53 están bien a menos que haya un problema con la integridad del genoma.

«Tal vez el único papel de Ovd es reconocer el daño y eliminar esas células. Pero si no hay daño, todo está bien sin él», dijo Ridges. «Esa fue la forma principal en que pudimos conectar todos estos hallazgos que al principio no tenían mucho sentido intuitivo».

Para probar su teoría, utilizaron un umbral de temperatura bien conocido más allá del cual las moscas de la fruta no pueden reproducirse. A temperaturas superiores a 31 °C, todos los Drosophila machos se vuelven estériles, pero nadie sabía por qué.

Después de exponer moscas normales y moscas sin Ovd a una incubadora bacteriana de alta temperatura durante una semana, la población de moscas normal era estéril, mientras que los machos sin Ovd producían descendencia. Ovd estaba bloqueando la formación de esperma a la alta temperatura para prevenir el esperma potencialmente poco saludable.

«Esa fue la puntilla final: la función normal de Overdrive es actuar como un bloqueador de gametos defectuosos. Cuando se elimina el bloqueador, el comportamiento egoísta desaparece», dijo Phadnis. «Eso no significa que Overdrive sea el gen egoísta, solo está siendo secuestrado».

Los próximos pasos del equipo son desactivar Overdrive en diferentes especies de Drosophila para evaluar cuántos otros cromosomas egoístas en diferentes especies operan a través de este sistema de secuestro del punto de control Overdrive. También están investigando si la distorsión de la segregación ocurre en linajes humanos.

Fuente:

Referencia del diario:

Ridges, J. T., et al. (2026). Selfish chromosomes exploit a germline checkpoint to eliminate competing gametes. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-025-68254-7. https://www.nature.com/articles/s41467-025-68254-7

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Salud

Cáncer: Revelan nueva técnica para analizar la edición genética tumoral

by Editora de Salud
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El cáncer está causado por genes defectuosos, pero lo que también moldea el comportamiento de una célula cancerosa es cómo se recortan y reorganizan las instrucciones de un gen antes de convertirse en las proteínas que mantienen viva a la célula.

Un estudio publicado en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente este proceso de edición, conocido como splicing. Es la primera vez que los científicos han podido obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran sistemáticamente sus instrucciones genéticas para favorecer el crecimiento y la supervivencia, y podría indicar nuevas formas de controlar la enfermedad.

Como prueba de concepto, los investigadores utilizaron este método en biopsias de tumores sólidos. Identificaron alrededor de 120 posibles nuevos objetivos terapéuticos, moléculas que algún día podrían activarse o desactivarse para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición de las células.

En lugar de contar las partes, nuestro enfoque ha sido comprender el comportamiento, lo que ha abierto una nueva forma de navegar por la biología caótica de un tumor. Es temprano, pero nos proporciona un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas formas de atacar la enfermedad.

Dr. Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del Centre for Genomic Regulation

Medir las ediciones en lugar de los editores

Dentro de cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que se utilicen estos mensajes, la célula corta algunos segmentos y une el resto. Este paso de edición permite que un solo gen cree diferentes mensajes que producen diferentes proteínas, una característica necesaria para la vida compleja.

Casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que se cortan y pegan los mensajes. Los tumores hacen esto para producir variantes de proteínas que les ayudan a crecer más rápido, esconderse del sistema inmunológico o resistir el tratamiento.

Para comprender este proceso, los científicos suelen medir las moléculas que realizan la edición, también conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden ser controlados de muchas maneras ocultas, con su actividad aparentemente sin cambios incluso cuando las propias proteínas están siendo destruidas, modificadas químicamente o trasladadas a diferentes partes de la célula. El resultado suele ser un cuadro confuso que dificulta el progreso en la búsqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad.

Un equipo del Centre for Genomic Regulation en Barcelona y la Columbia University abordó este problema invirtiendo la lógica y midiendo las ediciones en sí, en lugar de los editores.

Los investigadores adaptaron una tecnología existente llamada VIPER para medir qué segmentos de un mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones actúan como huellas dactilares en los mensajes genéticos, revelando qué fuerzas de edición estaban realmente activas, independientemente de cómo se regulen los editores.

La técnica puede utilizarse con datos de secuenciación de ARN, que están ampliamente disponibles. Esto significa que la técnica puede aplicarse a miles de muestras existentes sin necesidad de nuevos experimentos.

Dos programas ocultos del cáncer

Los investigadores aplicaron VIPER a alrededor de 10.000 biopsias de tumores de 14 tipos diferentes de cáncer en The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública. Cada biopsia se emparejó con muestras de tejido sano para su comparación.

Encontraron dos amplios programas de edición celular que aparecieron repetidamente en todos los tipos de cáncer. Un programa se comportó como un acelerador, volviéndose más activo en los tumores y asociándose con peores resultados para los pacientes. El otro se comportó como un freno, perdiendo fuerza en el cáncer y asociándose con una mejor supervivencia.

Este descubrimiento sugiere que los cánceres, a pesar de su diversidad, comparten estrategias comunes de edición celular que han permanecido ocultas a la investigación que se centra únicamente en los genes.

Cuando los investigadores buscaron características biológicas que ayudaran a inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, encontraron alrededor de cien candidatos. Entre los más destacados se encontraba un gen llamado FUS, más conocido por su papel en las afecciones neurológicas. Aunque no se ha estudiado ampliamente en la investigación del cáncer, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer una atención más estrecha.

Las implicaciones se extienden más allá del cáncer. Debido a que la técnica se centra en el resultado de la edición genética en lugar de la causa específica, podría aplicarse a muchas enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.

«Comenzamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la forma en que editan sus mensajes, incluidas las enfermedades neurológicas o las enfermedades inmunitarias», concluye el Dr. Anglada Girotto.

Fuente:

Center for Genomic Regulation

Referencia del artículo:

Anglada-Girotto, M., et al. (2026). Exon inclusion signatures enable accurate estimation of splicing factor activity. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-69642-3. https://www.nature.com/articles/s41467-026-69642-3.

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Tecnología

NuSAP: Protege los centriolos y previene microcefalia y MVA

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Biólogos de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han descubierto cómo la proteína NuSAP protege las estructuras diminutas dentro de las células llamadas centriolos, revelando un mecanismo vinculado a trastornos del desarrollo como la microcefalia y el síndrome de aneuploidía variegada en mosaico (MVA).

Las células dependen de un control estricto del centrosoma, un pequeño «centro de control» que ayuda a organizar la división celular, para asegurar que cada nueva célula reciba el conjunto correcto de instrucciones genéticas durante la división. Si la regulación del centrosoma se interrumpe, la célula puede formar estructuras de división anormales y manipular incorrectamente los cromosomas, lo que lleva a errores que pueden contribuir a problemas de desarrollo o enfermedades.

Un equipo de investigación liderado por el Profesor Asociado LIOU Yih-Cherng del Departamento de Ciencias Biológicas de la NUS, descubrió que la proteína asociada al microtúbulo NuSAP juega un papel crítico en la estabilización de la arquitectura del centriolo y en la coordinación del reclutamiento de proteínas necesarias para el correcto compromiso del centrosoma.

Los hallazgos fueron publicados en la revista Advanced Science el 30 de enero de 2026.

La división celular precisa es fundamental para el desarrollo humano. Nuestro estudio demuestra que la proteína NuSAP actúa como un guardián de la integridad del centrosoma. Cuando esta protección falla, pueden acumularse errores cromosómicos, una característica distintiva de trastornos como la microcefalia y el síndrome de MVA.

Dra. Shiyu Zhang, Investigadora, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Nacional de Singapur

Por qué la integridad del centriolo es importante

Cada vez que una célula se divide, debe duplicar y distribuir fielmente su material genético. Este proceso depende de los centrosomas, que organizan los microtúbulos y forman el huso mitótico. En el núcleo de cada centrosoma hay dos centriolos que deben permanecer firmemente «comprometidos» después de la duplicación y solo separarse en la etapa correcta del ciclo celular.

Si esta coordinación falla, las células pueden desarrollar un número anormal de centrosomas, segregación errónea de cromosomas e inestabilidad genómica, lo que lleva a defectos asociados con trastornos del desarrollo y el cáncer. Sin embargo, cómo se preserva la integridad estructural del centriolo ha permanecido incompletamente comprendido.

Un nuevo salvaguarda estructural identificado

El equipo de investigación descubrió que NuSAP, previamente reconocida por su papel en la organización del huso mitótico durante la mitosis, también funciona antes en el ciclo celular para proteger la estructura del centriolo. Utilizando imágenes de superresolución y enfoques bioquímicos, encontraron que la pérdida de NuSAP daña el andamio interno del centriolo, interrumpe el material de soporte circundante y provoca que el par de centriolos se separe demasiado pronto.

Es importante destacar que se demostró que NuSAP es necesaria para incorporar un «anillo» clave de proteínas auxiliares (complejo de torus CEP57–CEP63–CEP152) que envuelve el centriolo y ayuda a mantener los dos centriolos unidos hasta el momento adecuado. El estudio también demostró que NuSAP se une físicamente a una de estas proteínas auxiliares, llamada CEP57, y ayuda a posicionarla al principio, justo antes de que la célula entre en división.

Fuente:

National University of Singapore

Referencia del diario:

Zhang, S., et al. (2025). NuSAP Safeguards Centriole Integrity to Mediate CEP57-CEP152 Torus Recruitment for Proper Engagement. Advanced Science. DOI: 10.1002/advs.202515192. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515192.

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Salud

Café y sueño: Estudio revela poca relación en adultos Estudio: El café no afecta significativamente el sueño ¿Interrumpe el café el sueño? Nuevo estudio lo cuestiona Café: Menos impacto en el sueño de lo que creías Sueño y café: ¿Realmente te quitan el descanso?

by Editora de Salud
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Un reciente estudio a gran escala publicado en la revista PLOS ONE sugiere que el consumo regular de café podría no alterar significativamente el sueño en adultos de mediana edad. Al analizar una amplia cohorte sueca, los investigadores encontraron poca o ninguna asociación entre la ingesta habitual de cafeína, la calidad del sueño y la somnolencia diurna.

El café y su reputación como perturbador del sueño, bajo nueva evaluación

El café es una de las bebidas más consumidas en el mundo, lo que convierte a la cafeína en su ingrediente psicoactivo más común. Se sabe que la cafeína promueve el estado de alerta al actuar sobre el sistema nervioso central (SNC) bloqueando los receptores de adenosina que regulan el equilibrio sueño-vigilia. Si bien la ingesta de cafeína a corto plazo se sabe que interrumpe el sueño, sus efectos a largo plazo siguen siendo poco claros.

Investigaciones genéticas emergentes demuestran además que las respuestas individuales a la cafeína varían. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) vinculan variantes clave con las vías del metabolismo de la cafeína. En particular, los genes involucrados en el sistema del citocromo P450 (CYP450) y sus reguladores influyen en la eficiencia del procesamiento de la cafeína, lo que da forma a la tolerancia y los efectos fisiológicos. En este estudio, estos marcadores genéticos también se utilizaron para ayudar a validar la fiabilidad del consumo de café autoinformado.

Un amplio estudio de cohorte sueca examina la ingesta de café y la salud del sueño

En este estudio transversal, los investigadores examinaron la asociación entre el consumo habitual de café y la salud del sueño en 25.381 adultos de entre 50 y 64 años inscritos en el Estudio de Imagen Cardiopulmonar Sueco (SCAPIS).

El equipo evaluó la frecuencia de la ingesta de café en múltiples categorías de cuestionarios, que luego se agruparon en cuatro niveles (ninguno, bajo, moderado y alto) utilizando cuestionarios de frecuencia de alimentos (FFQ). Además, evaluaron los hábitos de sueño utilizando una versión modificada del Cuestionario Nórdico Básico del Sueño. También midieron la somnolencia diurna (SD) utilizando la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS).

Los indicadores de la calidad del sueño incluyeron dificultad para conciliar el sueño, duración del sueño, despertares nocturnos, despertar temprano, reflujo después de acostarse, ronquidos fuertes y la calidad general del sueño. Los investigadores analizaron estos indicadores individualmente y como una puntuación compuesta del sueño.

Además, el equipo realizó GWAS para identificar variantes genéticas establecidas vinculadas a la ingesta de café y para validar el consumo de café autoinformado. Utilizaron modelos de regresión para estimar las razones de probabilidades ajustadas por factores de confusión identificados mediante el análisis de gráficos acíclicos dirigidos (DAG).

Además, los investigadores utilizaron modelos lineales generalizados cuasi-Poisson para evaluar las puntuaciones de sueño y somnolencia utilizando la ingesta de café como el predictor principal. Los análisis de sensibilidad probaron patrones de respuesta a la dosis utilizando cuatro enfoques de modelado. Estos incluyeron modelos categóricos, continuos y de spline no lineal para probar las asociaciones lineales y no lineales entre el consumo de café y los resultados del sueño.

El estudio revela vínculos mínimos entre la ingesta de café y la calidad del sueño

La cohorte incluyó ligeramente más mujeres (51%; n=12.990) que hombres. La mayoría de los participantes informaron que bebían café al menos una vez al día (88%; n=22.257). Los investigadores identificaron factores de confusión clave para la SD, incluido el edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), la actividad física, el estrés, el tabaquismo, la ingesta de té, el uso de medicamentos para dormir y la duración del sueño nocturno. Los hombres fumadores con sobrepeso u obesos consumieron café con más frecuencia que sus pares.

GWAS identificó 66 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con la ingesta de café. Las variantes del receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR), la proteína de unión a la calcineurina 1 (CABIN1) y la proteína que contiene el dominio sushi 2 (SUSD2) mostraron asociaciones negativas con una mayor ingesta. Por el contrario, las variantes cerca de CYP1A1/CYP1A2 mostraron asociaciones positivas, lo que respalda la fiabilidad de los datos de consumo de café autoinformados.

Los participantes generalmente informaron una buena calidad del sueño (puntuación media del sueño, 8,6) y solo el 16% experimentó somnolencia diurna excesiva. En general, la ingesta de café mostró asociaciones muy débiles con la calidad del sueño y la SD. Si bien varias asociaciones fueron estadísticamente significativas, su impacto práctico en el sueño fue muy pequeño.

Curiosamente, en comparación con los no bebedores, una baja ingesta de café se asoció con una peor calidad del sueño, mayor dificultad para conciliar el sueño y despertares nocturnos más frecuentes (razones de probabilidades de 1,16 a 1,17). Por el contrario, una alta ingesta se vinculó con una mejor calidad del sueño (razón de probabilidades, 0,83), menos dificultad para conciliar el sueño (razón de probabilidades, 0,86), menos despertares tempranos (razón de probabilidades, 0,78) y menos reflujo después de acostarse (razón de probabilidades, 0,82).

Aquellos con una mayor ingesta de café tuvieron ligeramente menos despertares nocturnos, aunque el hallazgo no fue estadísticamente significativo (razón de probabilidades, 0,92). No obstante, todos los niveles de ingesta se asociaron con ronquidos más fuertes (razón de probabilidades, 1,15-1,25). En general, los bebedores de café informaron ligeramente menos SD, pero una mayor ingesta no se tradujo constantemente en mayores beneficios.

Los hallazgos sugieren una posible adaptación biológica a largo plazo a la cafeína

Los hallazgos del estudio desafían la opinión común de que el consumo regular de café altera significativamente el sueño. Las asociaciones con la calidad del sueño y la somnolencia diurna fueron insignificantes, y los resultados estadísticamente significativos se tradujeron en diferencias mínimas en el mundo real. El IMC pareció modificar estos efectos, lo que indica que las personas con mayor adiposidad pueden ser más susceptibles a la alteración del sueño relacionada con la cafeína y podrían beneficiarse de una guía de ingesta personalizada. Los débiles vínculos también pueden reflejar una adaptación biológica a largo plazo, una hipótesis propuesta por los autores, ya que la exposición sostenida a la cafeína puede recalibrar la señalización de adenosina en el cerebro, particularmente en los adultos mayores.

Los análisis genéticos confirmaron marcadores conocidos cerca de AHR y CYP1A1/CYP1A2 e identificaron señales adicionales cerca de CABIN1 y SUSD2, lo que destaca posibles nuevas vías biológicas que vinculan la cafeína y el sueño. Sin embargo, los autores señalan que estos hallazgos son exploratorios y requieren una mayor investigación para determinar su relevancia biológica. Los futuros estudios deben utilizar medidas objetivas de la ingesta de cafeína y capturar información detallada sobre las fuentes y el momento del consumo. Los diseños longitudinales y comparativos por edad también ayudarán a aclarar los efectos a largo plazo y la susceptibilidad individual.

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Salud

Exposoma y Salud Mental: Un Enfoque a lo Largo de la Vida Exposiciones Ambientales y Riesgo de Enfermedades Mentales Salud Mental: El Impacto del Exposoma a lo Largo del Ciclo Vital Exposoma: Claves para la Prevención en Salud Mental Factores Ambientales y Salud Mental: Una Nueva Perspectiva

by Editora de Salud
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Una nueva perspectiva sugiere que comprender la red de exposiciones ambientales a lo largo de la vida, desde la primera infancia hasta la edad adulta, podría desbloquear estrategias más precisas para prevenir enfermedades mentales y mejorar la atención de la salud mental.

A lo largo de la vida, los factores del exposoma externos –incluyendo exposiciones a nivel individual y estructural– se integran en el cuerpo como el exposoma interno. Estas exposiciones dinámicas interactúan en etapas críticas de la vida, influyendo en los procesos biológicos y dando forma a los resultados de salud posteriores.

En una reciente perspectiva publicada en la revista Neuropsychopharmacology, investigadores sugieren que comprender las exposiciones ambientales a lo largo de la vida podría ayudar a transformar la investigación en salud mental y la atención clínica.

El marco multidimensional del exposoma, que abarca factores físicos, químicos, sociales y estructurales, captura las influencias no genéticas en la salud mental, especialmente durante períodos sensibles como la infancia, la adolescencia y la vejez. Combinado con los determinantes sociales de la salud (DSS), este enfoque va más allá de las asociaciones descriptivas. Podría permitir a los investigadores y clínicos identificar a las personas en riesgo, adaptar las intervenciones e informar las políticas que apoyen la prevención de precisión, la atención personalizada y una mayor equidad en los resultados de salud mental.

La salud mental refleja una interacción dinámica entre factores genéticos y no genéticos (ambientales), que dan forma al riesgo individual de enfermedad. Aunque los factores genéticos se comprenden cada vez más, las exposiciones ambientales siguen siendo cruciales, ya que pueden modificarse y dirigirse para la prevención y la intervención. Históricamente, ha sido difícil capturar estas exposiciones interrelacionadas. Con las mediciones y los análisis modernos, los investigadores pueden capturar mejor las exposiciones ambientales, evaluar su impacto en la salud mental y guiar las intervenciones que promuevan la equidad y la salud pública eficaz.

Acerca de la perspectiva

Esta perspectiva enmarca el exposoma como un marco holístico que captura los factores ambientales que influyen en la salud a lo largo de la vida humana, destaca su complejidad en la investigación y describe las futuras direcciones para la investigación y la traducción clínica para guiar las estrategias de salud mental.

El exposoma vincula los factores ambientales con los resultados de salud

El exposoma se refiere a un marco multidimensional para comprender la influencia de los factores ambientales en la salud a lo largo de la vida. Abarca exposiciones físicas, químicas, conductuales, sociales y estructurales, vinculándolas a procesos biológicos como el estrés oxidativo, la alteración metabólica y los cambios epigenéticos que contribuyen al desarrollo de enfermedades. El exposoma integra estas vías, vinculando las exposiciones ambientales con los resultados de salud.

El marco se organiza en dominios externos e internos. El componente externo del exposoma abarca los factores del entorno circundante, tanto a nivel individual como estructural. Los factores a nivel individual incluyen la dieta, la actividad física, el consumo de sustancias y las experiencias adversas, mientras que los factores a nivel estructural reflejan las condiciones sociales más amplias, como la desventaja del vecindario, la disponibilidad de espacios verdes, la calidad del aire, la legislación estatal y los indicadores económicos nacionales como el PIB. El exposoma interno abarca los factores finishógenos, como el microbioma, los procesos metabólicos y la inflamación, que reflejan las respuestas biológicas del cuerpo a las exposiciones ambientales.

Los DSS están estrechamente relacionados y se superponen con el exposoma, incluyendo la educación, el nivel socioeconómico, el empleo, las redes sociales, la estabilidad de la vivienda, la seguridad alimentaria, el abuso infantil y las políticas de inmigración. Al examinar las exposiciones individuales y sociales, el enfoque del exposoma ayuda a los investigadores y clínicos a identificar los factores de riesgo modificables, guiar las intervenciones dirigidas e informar las políticas que promuevan la equidad en salud. Esta perspectiva holística subraya el potencial de la investigación ambiental para avanzar en la prevención de precisión y la atención personalizada.

Complejidad del exposoma a lo largo de la vida

Comprender la salud mental requiere apreciar la complejidad del exposoma, incluyendo los efectos acumulativos e interactivos de múltiples exposiciones, y la variabilidad individual en la respuesta. La teoría de la susceptibilidad diferencial sugiere que los individuos responden de manera diferente a las exposiciones ambientales en función de su composición biológica y psicológica única, lo que destaca la necesidad de métodos multidimensionales y basados en datos que capturen tanto los factores protectores como los que aumentan el riesgo.

El momento de la exposición también es igualmente crítico. La teoría de las ventanas sensibles destaca los períodos de mayor vulnerabilidad a las influencias ambientales. En la primera infancia, la nutrición materna, el estrés y la exposición a toxinas como los metales pesados, los pesticidas y los disruptores endocrinos pueden moldear el neurodesarrollo y la salud mental a largo plazo. La adolescencia es otro período clave, ya que la maduración cerebral interactúa con los entornos escolares, las influencias de los compañeros, la exposición digital y los comportamientos de riesgo, todo lo cual afecta el bienestar emocional y los resultados psiquiátricos.

La edad adulta introduce presiones laborales y de estilo de vida, la contaminación urbana y el estrés crónico, lo que aumenta el riesgo de ansiedad, trastornos del estado de ánimo y otros problemas de salud mental. En la edad avanzada, el aislamiento social, la soledad y la reducción del compromiso son factores destacados que contribuyen a los trastornos del estado de ánimo, el deterioro cognitivo y el riesgo de demencia.

Al combinar las teorías de la susceptibilidad diferencial y los períodos sensibles, el enfoque del exposoma captura la influencia evolutiva de las exposiciones ambientales a lo largo de la vida. Esta perspectiva informa la investigación, la prevención y las intervenciones adaptadas a las vulnerabilidades únicas de los individuos, apoyando estrategias de precisión que tienen en cuenta tanto el momento como la complejidad de los impactos ambientales en la salud mental.

Direcciones futuras

El enfoque del exposoma captura el rango completo de factores ambientales que influyen en la salud mental a lo largo de la vida. Al integrar estas exposiciones en lugar de examinarlas de forma aislada, los investigadores pueden vincular los factores ambientales a los procesos biológicos y descubrir nuevas interacciones que contribuyen a la enfermedad mental.

Los enfoques analíticos basados en datos, incluyendo los estudios de asociación a todo el exposoma (ExWAS), permiten a los investigadores evaluar sistemáticamente un gran número de exposiciones ambientales simultáneamente e identificar factores de riesgo y resistencia ambientales previamente no reconocidos. Los diseños de estudio longitudinales, multiómicos e informados genéticamente, junto con herramientas y conjuntos de datos estandarizados como los registros electrónicos de salud (EHR), son clave para avanzar en la reproducibilidad y generar conocimientos generalizables.

Clínicamente, la incorporación de datos del exposoma y de los DSS puede permitir a los proveedores identificar a las personas en riesgo, adaptar las intervenciones a los factores modificables y educar a los pacientes y a las familias sobre los riesgos ambientales que se pueden abordar. Las estrategias personalizadas pueden incluir cambios en el estilo de vida, la reducción de la exposición a contaminantes o factores estresantes y la conexión de los pacientes con los recursos comunitarios que apoyan el bienestar. Los enfoques analíticos informados genéticamente, como los estudios de gemelos, los diseños familiares y la aleatorización mendeliana, pueden aclarar aún más cómo las exposiciones ambientales interactúan con la susceptibilidad genética para influir en los resultados de salud mental.

Las áreas emergentes, como el exposoma digital, incluyendo el uso de las redes sociales, los factores estresantes en línea y las interacciones con la inteligencia artificial (IA), amplían aún más la comprensión de las influencias ambientales en la salud mental. Al combinar la investigación rigurosa con la aplicación en el mundo real, este marco proporciona una hoja de ruta potencial para la prevención de precisión, la atención personalizada y un futuro más equitativo en la salud mental.

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Salud

Resistencia al cáncer de mama: Predicción genética y nuevas terapias

Cáncer de mama: Claves genéticas para evitar la resistencia a fármacos

Mutaciones BRCA2 y resistencia a CDK4/6: Avances en el tratamiento

HRD y cáncer de mama: Nueva estrategia contra la resistencia a terapias

EvoPAR-Breast01: Ensayo clínico contra la resistencia en cáncer de mama

by Editora de Salud
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Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) han realizado un importante descubrimiento sobre cómo las mutaciones genéticas en pacientes con cáncer de mama pueden interactuar y generar resistencia a ciertos fármacos llamados inhibidores de CDK4/6. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, sugiere una nueva estrategia para predecir y prevenir la resistencia a terapias específicas basándose en el perfil genético del tumor.

Esto representa un gran avance en la comprensión y predicción del comportamiento del cáncer en respuesta al tratamiento.

Pedram Razavi, MD, PhD, Médico-Científico, Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

El Dr. Razavi lideró el estudio junto con el médico-científico Sarat Chandarlapaty, MD, PhD. El primer autor del estudio fue Anton Safonov, MD, médico-científico del Programa de Traslación en Cáncer de Mama de MSK.

“Hasta donde sabemos, este es el primer ejemplo que demuestra que un análisis genómico completo del cáncer de mama, incluyendo alteraciones heredadas y específicas del tumor, puede predecir el mecanismo biológico preciso de la resistencia antes de que comience la terapia”, añadió el Dr. Razavi.

Predicción de la pérdida de genes y la resistencia a la terapia contra el cáncer de mama

Muchos pacientes con cáncer de mama eventualmente desarrollan resistencia a las combinaciones de inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, alrededor del 10 por ciento lo hace de una manera específica: sus células cancerosas pierden un gen protector llamado RB1. El nuevo estudio identificó dos señales de advertencia antes del tratamiento que podrían indicar el desarrollo de resistencia:

  • Problemas en la reparación del ADN, especialmente uno llamado deficiencia de recombinación homóloga (HRD), donde las células cancerosas no pueden reparar correctamente el ADN dañado.
  • La composición genética inicial del tumor, que puede ayudar a los médicos a predecir qué cánceres podrían perder el gen RB1.

Estos hallazgos abren el camino para identificar tumores de alto riesgo y guiar decisiones de tratamiento más personalizadas.

Basándose en este descubrimiento, se está llevando a cabo un ensayo clínico global, aleatorizado y de fase 3 llamado EvoPAR-Breast01 para probar un nuevo enfoque en el tratamiento inicial de las pacientes, reemplazando los inhibidores de CDK4/6 con terapias dirigidas a la HRD. Las pacientes que participan en el ensayo han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama metastásico ER-positivo y HRD-positivo.

“Los cánceres no tienen formas infinitas de escapar al tratamiento”, afirma el Dr. Razavi. “Tienen uno o dos trucos, y esos trucos a menudo están determinados por sus características genéticas heredadas o específicas del tumor. Si podemos predecir sus capacidades, podemos interceptarlos antes de que ocurra la resistencia. Eso es lo que estamos tratando de hacer en este ensayo: predecir el mecanismo de resistencia y, con suerte, mejorar los resultados para nuestras pacientes”.

Hallazgos clave

La investigación involucró el análisis de datos de más de 5.800 pacientes con cáncer de mama de MSK para comprender cómo los cambios genéticos heredados (germinales) y adquiridos (somáticos) afectan el crecimiento y la respuesta al tratamiento de un tumor de mama. Este análisis reveló:

  • Las pacientes que nacen con mutaciones en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de tener mutaciones adicionales en otro gen llamado RB1.
  • Estas pacientes no responden bien al tratamiento estándar basado en inhibidores de CDK4/6.
  • Los tumores que portan solo una copia del gen RB1 antes de comenzar el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1.
  • Los defectos subyacentes en la reparación del ADN, especialmente la HRD, impulsan aún más el mecanismo de resistencia.
  • En modelos preclínicos respaldados por datos clínicos, los fármacos llamados inhibidores de PARP mostraron mejores resultados que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD.
  • Es importante destacar que algunos tumores desarrollaron “mutaciones de reversión” que restauraron la función de reparación del ADN. Una vez que se revierte la HRD, estos tumores pueden recuperar la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6. Esto sugiere que el uso temprano de inhibidores de PARP no solo puede mejorar los resultados iniciales, sino que también puede restaurar potencialmente la respuesta a los inhibidores de CDK4/6 más adelante.

Antecedentes e resultados de la investigación

Esta investigación forma parte de un esfuerzo más amplio de MSK para anticipar y contrarrestar la resistencia al tratamiento del cáncer de mama, liderado por el Dr. Razavi, el Dr. Chandarlapaty y otros expertos de MSK de muchas disciplinas.

Desde 2018, los esfuerzos de investigación liderados por el Dr. Chandarlapaty y el Dr. Razavi han descubierto múltiples mecanismos por los cuales los cánceres de mama desarrollan resistencia a los inhibidores de CDK4/6, incluida la pérdida de la función de RB1 y las alteraciones en otro supresor tumoral, TP53.

En este último estudio, los investigadores encontraron que heredar una mutación en el gen BRCA2 (y ciertos otros genes vinculados a la HRD) puede causar problemas de ADN que hacen que sea más probable que el gen RB1 también mute. Esto explica por qué estas pacientes no responden bien a los inhibidores de CDK4/6: perder ambos genes supresores tumorales es como un automóvil con los frenos fallidos estrellándose contra una barrera.

Además, los investigadores demostraron que la reparación defectuosa del ADN a través de la HRD aumenta de forma independiente la probabilidad de adquirir alteraciones en RB1. Para extender la analogía, esto es como un automóvil con una línea de freno desgastada: puede parecer funcional al principio, pero es particularmente vulnerable a fallar bajo estrés.

“Este estudio nos brinda la oportunidad de abordar la resistencia a los fármacos de forma proactiva, en lugar de reactiva”, afirma el Dr. Safonov. “Esto nos permitirá mantenernos un paso por delante del cáncer de mama al obtener la capacidad de echar un vistazo a sus ‘planes de batalla”.

En una serie de experimentos de laboratorio realizados en el laboratorio del Dr. Chandarlapaty, la co-primera autora Minna Lee, MD, utilizó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer de mama mutado en BRCA2. Descubrió que los inhibidores de CDK4/6 no funcionaban tan bien en estos tumores, que eran propensos a perder el gen RB1 durante el tratamiento.

Estos resultados de laboratorio confirmaron y explicaron lo que los médicos estaban observando en las pacientes: había una razón biológica por la que estos tratamientos fallaban. Es importante destacar que, en colaboración con socios de investigación internacionales, el equipo demostró que los inhibidores de PARP funcionaban constantemente mejor que los inhibidores de CDK4/6 en tumores con HRD positivo.

La evidencia de laboratorio respaldó firmemente la administración inicial de inhibidores de PARP a pacientes con problemas de reparación del ADN (HRD positivo) en lugar de inhibidores de CDK4/6.

La convergencia de la evidencia genómica, de laboratorio y clínica condujo a una rápida aprobación para lanzar el ensayo clínico global de fase 3 EvoPAR-Breast01.

“Esto destaca la fortaleza de nuestro programa y cómo podemos traducir rápidamente nuestros hallazgos a un ensayo clínico potencialmente cambiante en la práctica”, afirma el Dr. Razavi. “No hay muchos ejemplos en los que los datos traslacionales sean lo suficientemente convincentes como para pasar directamente a un estudio de fase 3 sin desarrollar evidencia clínica anterior”.

“Este estudio subraya la importancia crítica de integrar las observaciones clínicas con el modelado de laboratorio riguroso”, afirma el Dr. Chandarlapaty. “La capacidad de probar hipótesis generadas a partir de datos en modelos derivados de pacientes y líneas celulares diseñadas nos permite ir más allá de la correlación y establecer la causalidad biológica. Esto nos da la confianza para diseñar ensayos que cambien significativamente la atención al paciente”.

El ensayo evaluará si la combinación del fármaco inhibidor de PARP altamente selectivo saruparib y la terapia hormonal camizestrant es más eficaz que los tratamientos con inhibidores de CDK4/6 y terapia hormonal estándar.

Socios de investigación esenciales

El Dr. Razavi y el equipo de MSK expresaron su sincero agradecimiento a los miles de pacientes que han participado en los programas de investigación traslacional de MSK. Su disposición a contribuir con datos clínicos y genómicos hizo posible este trabajo y permitió a los investigadores traducir los descubrimientos biológicos en enfoques de tratamiento más informados.

El equipo está especialmente agradecido a una paciente que participó a través del Programa de Último Deseo de MSK, un programa rápido de autopsia de investigación que recopila y almacena muestras de tejido para promover el descubrimiento científico.

“Una de mis pacientes me llamó al hospital cerca del final de su vida para discutir algo importante”, recuerda el Dr. Razavi. “Desafortunadamente, cuando llegué, ya estaba inconsciente, pero sus padres me dijeron que había dicho: ‘Sé que está investigando esto y quiero ayudar, incluso después de mi muerte’. Las muestras de tumor que finalmente proporcionó, y los modelos derivados de ellas, resultaron ser fundamentales para validar nuestros hallazgos y hacer realidad este estudio”.

El Dr. Razavi también enfatizó que la sólida colaboración académica-industrial es esencial para el éxito. “Estamos agradecidos a nuestros colaboradores de AstraZeneca por reconocer la solidez de nuestra evidencia científica y por su disposición a avanzar decididamente con esta estrategia en un ensayo global de fase 3”, dijo. “Las asociaciones como esta son fundamentales para llevar nuestros descubrimientos científicos a los pacientes de manera eficiente y responsable”.

Puntos clave

  • La investigación realizada por MSK ha revelado información significativa sobre cómo ciertas alteraciones genéticas heredadas y específicas del tumor pueden impulsar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama metastásico.
  • Las pacientes con mutaciones heredadas en el gen BRCA2 tienen más probabilidades de desarrollar mutaciones adicionales en el gen RB1. Estas pacientes a menudo no responden bien a los inhibidores de CDK4/6.
  • Los tumores que portan una sola copia de RB1 antes del tratamiento tienen muchas más probabilidades de desarrollar una pérdida completa de RB1 debido a la terapia con inhibidores de CDK4/6.
  • Basándose en estos hallazgos, los investigadores proponen que las pacientes con cáncer de mama con tumores HRD positivos, incluidas muchas con mutaciones en BRCA1, BRCA2 o PALB2, deben ser tratadas con inhibidores de PARP en lugar de inhibidores de CDK4/6 como terapia inicial para retrasar o incluso prevenir la resistencia.
  • El ensayo EvoPAR-Breast01, que actualmente está reclutando pacientes, tiene como objetivo probar esta nueva estrategia de primera línea.

Fuente:

Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

Referencia del diario:

Safonov, A., et al. (2026). Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10197-0. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10197-0.

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