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Salud

Cáncer Colorrectal: Estudio sobre Comunicación de Riesgos Genéticos

by Editora de Salud
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En el marco del Mes de Concientización sobre el Cáncer Colorrectal en marzo, la Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología ha lanzado un nuevo estudio clínico con el objetivo de mejorar la forma en que los pacientes con cáncer colorrectal comparten información sobre los riesgos genéticos con sus familiares. Con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud, el ensayo, denominado «Comunicación Familiar Después de las Pruebas Genéticas», busca inscribir a aproximadamente 4,000 pacientes con cáncer colorrectal y a sus familiares en riesgo en todo Estados Unidos.

Muchas personas no se dan cuenta de que el cáncer colorrectal puede ser hereditario. De hecho, alrededor del 30% de los casos de cáncer colorrectal están relacionados con la genética, y aproximadamente el 15% de los pacientes recién diagnosticados tienen un cambio genético (llamado variante germinal patógena) que aumenta el riesgo de cáncer. Nuestro estudio tiene como objetivo mejorar la comunicación entre pacientes y familias sobre los riesgos genéticos del cáncer con la esperanza de detectar o prevenir el cáncer colorrectal en etapas tempranas, cuando es más fácil de tratar.

Heather Hampel, M.S., CGC, copresidente del estudio e investigadora genética, Centro Oncológico City of Hope en Duarte, California.

Cuando se trata de cáncer colorrectal, si se descubre que una persona en una familia tiene un cambio genético hereditario, los familiares cercanos, incluidos padres, hijos y hermanos, también pueden portar el mismo gen. Saber esto puede ayudar a las familias a realizarse exámenes de detección más tempranos, tomar medidas preventivas y detectar el cáncer antes, cuando es más fácil de tratar. Desafortunadamente, muchos familiares nunca reciben esta información importante.

Este ensayo comparará dos formas de compartir los resultados de las pruebas genéticas con los familiares cercanos de un paciente:

  • Opción 1: El paciente comparte la información personalmente con los familiares (denominada comunicación mediada por el probando).
  • Opción 2: Un proveedor de atención médica se comunica directamente con los familiares para explicar los hallazgos genéticos y recomendar pruebas (denominada comunicación mediada por el proveedor).

El objetivo es determinar qué método ayuda a más miembros de la familia a realizarse las pruebas genéticas que puedan necesitar.

A través del estudio, los investigadores esperan aprender:

  • Cuántos familiares de primer grado (como padres, hijos y hermanos) completan las pruebas genéticas utilizando cada enfoque.
  • Si los familiares que descubren que también portan un cambio genético toman medidas para proteger su salud (como un aumento de las pruebas de detección, como colonoscopias o kits de prueba en el hogar) en un plazo de 12 meses.
  • Cómo funcionan los enfoques de comunicación para diferentes grupos de personas, como diferentes edades, etnias o si viven en áreas rurales o urbanas.

El ensayo estará disponible para personas diagnosticadas con cáncer colorrectal, etapa I a IV, en los últimos tres meses.

«Compartir información genética puede ser estresante y confuso, especialmente justo después de un diagnóstico de cáncer», dijo Frank Sinicrope, MD, copresidente del estudio y gastroenterólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. «Algunos pacientes no están seguros de cómo explicar los resultados de las pruebas, mientras que otros se preocupan por alterar a sus seres queridos. Este estudio espera identificar un enfoque claro y útil que facilite a las familias comprender sus riesgos y tomar medidas preventivas.»

Fuente:

Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología

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Salud

Enfermedad de las encías: Descubren freno genético en bacteria clave

by Editora de Salud
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Durante años, el tratamiento de la enfermedad de las encías ha implicado raspar la placa, extirpar tejido dañado o recurrir a antibióticos que eliminan las bacterias de forma indiscriminada. Si bien las terapias más recientes pueden regenerar tejido perdido, los médicos aún carecen de una forma precisa de detener la infección sin dañar el microbioma bucal saludable.

Una nueva investigación de la Facultad de Odontología de la Universidad de Florida ofrece un avance. Los investigadores han descubierto que la bacteria primaria que impulsa la enfermedad de las encías lleva un «freno genético» interno que controla su propia agresividad. Al bloquear este freno, los tratamientos futuros podrían silenciar al patógeno sin afectar a las bacterias beneficiosas.

El estudio, liderado por el biólogo oral Jorge Frias-Lopez, Ph.D., se centró en Porphyromonas gingivalis. Los científicos denominan a esta bacteria un patógeno clave. Al igual que un influencer en las redes sociales, su poder reside en influir en los demás. Incluso en pequeñas cantidades, P. Gingivalis puede manipular toda la comunidad microbiana, transformando una boca sana en una enferma.

Este microscópico agente causante de problemas representa un importante desafío de salud pública. En los Estados Unidos, aproximadamente el 42% de las personas mayores de 30 años, es decir, alrededor de 2 de cada 5 adultos, se ven afectados por la enfermedad de las encías. También es una de las principales causas de pérdida de dientes, ya que destruye el hueso que los sostiene.

Más allá de las consecuencias físicas, el impacto económico es asombroso: Estados Unidos pierde más de 150 mil millones de dólares anuales debido a esta enfermedad, principalmente por la pérdida de productividad laboral relacionada con el tratamiento. Para encontrar una mejor solución, el equipo de Frias-Lopez examinó el manual genético de la bacteria, centrándose en una sección específica llamada matriz CRISPR.

Si bien CRISPR es famoso como una herramienta de edición genética, evolucionó como un sistema inmunológico bacteriano. Cuando un virus ataca, las bacterias capturan fragmentos del ADN del invasor, llamados «espaciadores», y los utilizan como «carteles de se busca» moleculares para detectar y destruir a los virus que regresan.

Sin embargo, la matriz investigada por el equipo del Dr. Frias-Lopez –designada previamente como matriz CRISPR 30.1– rompió con este patrón. Sus espaciadores no coincidían con ningún virus conocido.

Los científicos denominan a estas secuencias misteriosas «materia oscura» CRISPR o «matrices huérfanas», ya que contienen código genético sin un objetivo obvio o un origen conocido. En este caso, el equipo descubrió que la materia oscura tenía un objetivo. Simplemente no era un invasor externo. En cambio, los espaciadores coincidían con el propio ADN de la bacteria. Los investigadores se preguntaron por qué un germen almacenaría un arma contra sí mismo.

Para averiguarlo, utilizaron la edición genética para eliminar la matriz 30.1. En lugar de debilitar a la bacteria, la eliminación de este freno genético hizo que P. Gingivalis fuera hiperagresiva. Sin la matriz, el germen produjo el doble de biopelícula, la acumulación pegajosa que forma la placa dental. En las pruebas, la cepa alterada resultó ser mucho más letal, matando a la mitad de los huéspedes en 130 horas en comparación con las 200 horas de la cepa normal. También desencadenó una inflamación mucho más fuerte en las células inmunitarias humanas.

En una astuta estrategia de supervivencia, P. Gingivalis utiliza la matriz 30.1 para controlar su propia agresividad. Al mantenerla justo por debajo del nivel que desencadena un ataque inmunitario a gran escala, el patógeno permanece oculto en las encías, transformando lo que podría ser una batalla breve en una infección crónica de años de duración.

Los tratamientos actuales se basan en la limpieza profunda por debajo de la línea de las encías, la extirpación de tejido o los antibióticos. Si bien son eficaces para reducir las bacterias, estos enfoques contundentes matan de forma indiscriminada, dañando a los microbios beneficiosos y contribuyendo a la resistencia a los antibióticos. Los hallazgos de Frias-Lopez apuntan a una estrategia más inteligente: silenciar al «influencer negativo» en lugar de silenciar a toda la comunidad.

Las terapias futuras podrían emplear bacteriófagos diseñados, o virus que atacan a bacterias específicas. Los científicos podrían diseñar estos virus para que busquen a P. Gingivalis e inyecten una instrucción CRISPR que bloquee el freno genético. Esto restablecería la paz en el tejido de las encías sin alterar el equilibrio microbiano de la boca.

Las implicaciones de la investigación van más allá de la salud bucal. Los científicos han establecido vínculos claros entre la enfermedad de las encías y problemas graves como las enfermedades cardíacas y la diabetes. Las investigaciones muestran que en más de la mitad de los pacientes con enfermedad de las encías, las toxinas bacterianas se filtran de las encías inflamadas al torrente sanguíneo. Una vez en circulación, estas toxinas viajan a órganos vitales, desencadenando una inflamación en todo el cuerpo.

Al mantener a P. Gingivalis bajo control, esta terapia podría hacer más que salvar los dientes; podría reducir la inflamación generalizada que convierte a la enfermedad de las encías en una amenaza silenciosa para la salud integral del organismo.

Fuente:

Referencia del diario:

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Salud

Opción 1 (más general):

Cáncer: ADN parasitario desestabiliza el genoma

Opción 2 (más específica):

L1: Fragmentos de ADN y evolución del cáncer

Opción 3 (enfoque en la investigación):

Nuevo estudio revela papel del ADN "saltarín" en el cáncer

Opción 4 (énfasis en la detección temprana):

Cáncer: Claves genéticas para detección y tratamiento precoz

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Un estudio publicado hoy en la revista Science revela cómo fragmentos de ADN humano que se «saltan» de un lugar a otro en el genoma, un tipo de parásito genético, desestabilizan el genoma del cáncer. Los genomas inestables son un terreno fértil para la evolución del cáncer, brindando a las células malignas más oportunidades para crecer, adaptarse y evadir el tratamiento.

Los investigadores analizaron secuencias genómicas de tumores con una actividad inusualmente alta de elementos LINE-1 (L1), fragmentos de ADN que se copian a sí mismos y pegan esa copia en otras ubicaciones dentro del genoma.

Anteriormente se pensaba que estos elementos eran una fuente de mutaciones locales que interrumpían ocasionalmente genes individuales al insertarse en el lugar equivocado. Ahora, los investigadores han encontrado evidencia de que la actividad de L1 también puede impulsar modificaciones arquitectónicas a gran escala que generan caos genómico.

«Los genomas del cáncer están más influenciados por estos fragmentos de ADN parásitos de lo que pensábamos», explica el profesor José Tubio, investigador del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela (USC) y coordinador del estudio.

Los hallazgos desafían la idea largamente sostenida de que la actividad de L1 es un subproducto de un genoma del cáncer ya caótico. En lugar de aparecer solo en etapas avanzadas del cáncer, el estudio encontró que dos de cada tres (65%) eventos L1 ocurrieron en las primeras etapas de la evolución del tumor.

Este descubrimiento podría ayudar a explicar cómo el cáncer remodela el genoma, y viceversa, en las primeras etapas de la enfermedad, lo que podría conducir a nuevas estrategias para la detección y el tratamiento tempranos.

El siguiente enfoque debería ser comprender cuándo y dónde la actividad de L1 altera el equilibrio y cómo podemos dirigirla terapéuticamente.

Dr. Bernardo Rodriguez-Martin, investigador del Centre for Genomic Regulation en Barcelona y uno de los principales autores del estudio.

El legado de antiguos ‘parásitos del ADN’

Los elementos L1 son antiguos «autostopistas» genéticos. Se consideran secuencias de ADN parásitas porque casi todos son neutrales o perjudiciales para el organismo huésped, existiendo para promover su propia replicación a través de un proceso llamado retrotransposición.

Durante millones de años de evolución de los mamíferos, los elementos L1 se han amplificado en el genoma. Hay aproximadamente 500.000 copias que constituyen el 17% del genoma humano, pero la mayoría son fósiles genómicos que permanecen inactivos. En promedio, cada individuo tiene una pequeña fracción, entre 150 y 200 elementos L1, que aún pueden saltar e insertarse en nuevas ubicaciones genómicas.

La retrotransposición de L1 se sabe que es un proceso mutacional frecuente en diferentes tipos de cáncer, incluidos los tumores de cabeza y cuello, pulmón y colorrectales. Evidencias tempranas han demostrado que estos eventos ayudan a los tumores a crecer y adaptarse al producir aberraciones genómicas que afectan a los genes del cáncer.

Hasta ahora, no estaba claro cómo los elementos L1 interrumpen los genomas, y en qué medida lo hacen en la salud o la enfermedad, ya que gran parte de lo que podían ver los científicos dependía de una tecnología llamada secuenciación de ADN de lectura corta. Esta tecnología tiene dificultades para reconstruir cómo los elementos L1 alteran la arquitectura del genoma.

Para superar esta limitación, los investigadores utilizaron una nueva tecnología llamada secuenciación de lectura larga. Por primera vez, esto les permitió ver los cambios completos que los elementos L1 realizan en la estructura del genoma del cáncer, incluidas las deleciones, las translocaciones y otras reorganizaciones de la secuencia de ADN.

Uno de cada 40 saltos reconfigura el genoma

Los investigadores seleccionaron diez tumores con alta actividad de L1 para una secuenciación en profundidad: cinco carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cuatro carcinomas de células escamosas de pulmón y un adenoma colorrectal. Encontraron un total de 6.418 eventos de retrotransposición, con variación entre los tipos de cáncer.

La gran mayoría de los eventos de «copiar y pegar» encontrados fueron inserciones, donde los elementos L1 insertan una copia de sí mismos en la secuencia de ADN en otras ubicaciones, alterando la longitud del genoma. Estos eventos pueden interrumpir la función de un gen, pero la mayoría de las inserciones están truncadas y, por lo tanto, es poco probable que vuelvan a saltar.

Entre estos miles de casos, el equipo también identificó 152 instancias en las que L1 creó reorganizaciones estructurales a gran escala, con una tasa de incidencia de 1 de cada 40 para tumores con alta actividad de L1 y 1 de cada 60 para tumores con menor actividad. Estos cambios en la arquitectura del genoma son mucho más dramáticos y disruptivos, lo que los convierte en posibles impulsores del desarrollo del cáncer.

«En el papel, 152 puede no parecer un número enorme. Pero cuando se observan solo diez tumores, es extraordinariamente alto», dice Rodriguez-Martin.

Este hallazgo refuerza los argumentos para utilizar la secuenciación de lectura larga en casos en los que las pruebas estándar no pueden explicar el comportamiento de un tumor, ya que la secuenciación de lectura corta no detectaría el posible mecanismo de acción.

«Tres cuartas partes de estas reorganizaciones a gran escala habrían pasado desapercibidas para las tecnologías de secuenciación de lectura corta. Sin embargo, esperamos que el precio de la secuenciación de lectura larga se reduzca aproximadamente a la mitad este año, lo que significa que este tipo de análisis estructural profundo no permanecerá como algo especializado por mucho tiempo», dice el Dr. Rodriguez-Martin.

Las reorganizaciones estructurales tuvieron muchos mecanismos de acción diferentes, incluido un intercambio de ADN entre cromosomas que era desconocido para la ciencia hasta ahora. Los investigadores plantean la hipótesis de que esto puede deberse a dos eventos L1 separados que ocurren aproximadamente al mismo tiempo en diferentes cromosomas, cada uno intercambiando aproximadamente la misma cantidad de ADN en un intercambio equilibrado que llaman translocación recíproca.

«Es como si dos páginas diferentes de un libro se rasgaran simultáneamente y se intercambiaran fragmentos entre sí. Los elementos L1 se comportan como pegamento que une ambas páginas», explica Sonia Zumalave, la primera autora del estudio.

Nuevas pistas sobre las etapas tempranas de la formación del tumor

Un hito frecuente en las primeras etapas de la formación del tumor es un evento de duplicación del genoma completo, que ocurre cuando una célula cancerosa duplica accidentalmente todo su conjunto de cromosomas. La duplicación del genoma completo ocurrió una mediana de 4,77 años antes del diagnóstico de los tumores utilizados en el estudio.

Los investigadores encontraron que la mayoría de la actividad de L1 precedió al evento de duplicación del genoma completo, lo que significa que la retrotransposición puede ser un proceso mutacional temprano. Esto sugiere que la actividad de L1 es un contribuyente mayor al caos genómico que precede a la formación del cáncer de lo que se pensaba.

En un experimento complementario, el estudio encontró que los promotores de los eventos L1 suelen estar menos metilados en los tumores que en el tejido no tumoral cercano, un patrón consistente con la idea de que los cambios epigenéticos en el genoma humano podrían despertar secuencias de ADN parásitas latentes.

El estudio tiene limitaciones. Sus resultados se basan en un conjunto deliberadamente elegido de cánceres con actividad L1 extrema para que los científicos pudieran detectar mecanismos raros que serían invisibles en muestras con menor actividad, lo que significa que los hallazgos pueden no aplicarse a otros tipos de tumores.

El estudio fue realizado por el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela en colaboración con el Centre for Genomic Regulation (CRG) en Barcelona, Université Côte d’Azur en Francia, el Francis Crick Institute en el Reino Unido y la Universidad de Texas MD Anderson Cancer centre en los Estados Unidos.

Fuente:

centre for Genomic Regulation

Referencia del diario:

DOI: 10.1126/science.aee4513

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Tecnología

Neanderthales y humanos: el amor explica la pérdida de ADN neandertal en el cromosoma X

by Editor de Tecnologia
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El genoma humano es un registro rico y complejo de migraciones, encuentros y herencia escrito a lo largo de miles de milenios. En este mes de febrero, en medio del intercambio de flores y tarjetas, investigaciones genómicas realizadas por miembros del laboratorio de Sarah Tishkoff en la Universidad de Pensilvania están revisando un capítulo particularmente íntimo, sugiriendo que los antiguos patrones de apareamiento entre humanos modernos y neandertales moldearon por qué el ADN neandertal es en gran medida inexistente en el cromosoma X humano.

«En nuestros cromosomas X, tenemos estas áreas vacías de ADN neandertal que llamamos ‘desiertos neandertales'», explica Alexander Platt, científico investigador senior en el Laboratorio Tishkoff. «Durante años, simplemente asumimos que estos desiertos existían porque ciertos genes neandertales eran biológicamente ‘tóxicos’ para los humanos, como suele ocurrir cuando las especies divergen, por lo que pensamos que los genes podrían haber causado problemas de salud y probablemente fueron eliminados por la selección natural».

Ahora, Tishkoff y su equipo han descubierto una explicación más social.

En un artículo publicado en Science, su análisis de los genomas neandertales y humanos modernos sugiere que las preferencias de apareamiento de larga data, en lugar de la incompatibilidad genética, moldearon qué secuencias de ADN neandertal persistieron en los humanos modernos y cuáles se perdieron gradualmente. Sus hallazgos revelan el papel de las interacciones sociales en la configuración del genoma humano, desafiando la idea de que la evolución humana fue impulsada únicamente por la supervivencia del más apto.

«Encontramos un patrón que indica un sesgo sexual: el flujo de genes ocurrió predominantemente entre machos neandertales y hembras humanas anatómicamente modernas», afirma Platt, co-primer autor del artículo, lo que resultó en la pérdida de ADN neandertal en los cromosomas X de los humanos modernos.

«Hace aproximadamente 600.000 años, los ancestros de los humanos anatómicamente modernos y su especie más cercana, los neandertales, divergieron, formando dos grupos distintos», explica Tishkoff, la David and Lyn Silfen University Professor en Genética y Biología en la Perelman School of Medicine y la School of Arts & Sciences. «Nuestros ancestros evolucionaron en África, mientras que los ancestros de los neandertales evolucionaron y se adaptaron a la vida en Eurasia. Pero esa separación no fue permanente».

A lo largo de cientos de miles de años, agrega, las poblaciones humanas migraron a territorios neandertales y viceversa, y cuando estos grupos se encontraron, se aparearon, intercambiando segmentos de ADN.

Para determinar si los cromosomas X neandertales contienen alelos de humanos, el equipo identificó ADN humano moderno preservado en tres neandertales -Altai, Chagyrskaya y Vindija- y comparó este conjunto de datos con uno de genomas africanos diversos, un grupo de control que históricamente nunca se ha encontrado con un neandertal.

«Lo que encontramos fue un desequilibrio sorprendente», dice Daniel Harris, un investigador asociado en el laboratorio Tishkoff y co-primer autor. «Si bien los humanos modernos carecen de cromosomas X neandertales, los neandertales tenían un 62% más de ADN humano moderno en sus cromosomas X en comparación con sus otros cromosomas».

Esta inversión especular fue su respuesta. Si las dos especies fueran biológicamente incompatibles, el ADN humano moderno también debería faltar en los cromosomas X neandertales. Pero debido a que el equipo encontró una abundancia de ADN humano en los cromosomas X neandertales, pudieron descartar la incompatibilidad reproductiva o las interacciones genéticas tóxicas como la barrera.

La explicación restante, argumenta el equipo, radica en el apareamiento sesgado por sexo.

Debido a que las hembras portan dos cromosomas X y los machos solo uno, la dirección del apareamiento es importante. Si los machos neandertales se emparejaron con más frecuencia con las hembras humanas modernas, menos cromosomas X neandertales ingresarían al acervo genético humano, y más cromosomas X humanos ingresarían a las poblaciones neandertales.

Los modelos matemáticos confirmaron que este sesgo podría reproducir los patrones genéticos observados. Otras posibilidades, como la migración sesgada por sexo, podrían teóricamente producir resultados similares, pero solo a través de escenarios complejos y cambiantes que variaron en el tiempo y la geografía.

«Las preferencias de apareamiento proporcionaron la explicación más simple», afirma Platt.

Con el «quién» y el «cómo» de estos antiguos encuentros establecidos, el equipo ahora está dirigiendo su atención al «por qué», investigando si comparaciones genéticas similares, específicamente la proporción de diversidad entre los cromosomas X y los autosomas, pueden revelar la dinámica de género de la sociedad neandertal, como si las hembras se quedaban con sus familias de origen mientras los machos migraban a nuevos grupos.

Al mapear estas antiguas interacciones, el laboratorio espera iluminar aún más las complejas vidas sociales de los parientes evolutivos más cercanos del ser humano.

Fuente:

University of Pennsylvania

Referencia del diario:

DOI: 10.1126/science.aea6774

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Salud

Vitamina B3: Tratamiento Genético NAXD y Esperanza para Enfermedades Raras

by Editora de Salud
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Científicos del Gladstone Institutes han cambiado el enfoque tradicional para encontrar tratamientos potenciales para enfermedades mortales. En lugar de comenzar con una enfermedad y buscar una cura, comenzaron con vitaminas e identificaron sistemáticamente enfermedades genéticas que podrían beneficiarse de suplementos de alta dosis.

Utilizando este marco de trabajo, el equipo descubrió que la suplementación con vitamina B3, cuando se probó en ratones, puede tratar con éxito una devastadora enfermedad genética conocida como deficiencia de NAXD. Los niños con esta enfermedad suelen morir en los primeros meses de vida. Sin embargo, en un nuevo modelo de ratón de la afección, la terapia con vitamina B3 extendió la vida útil más de 40 veces y eliminó los síntomas de la enfermedad.

El estudio también identificó docenas de otras afecciones genéticas que podrían responder a la terapia con vitamina B2 o B3, abriendo potencialmente nuevas vías de tratamiento para enfermedades raras utilizando tratamientos seguros e económicos.

«Nuestro objetivo es revisitar la biología vitamínica clásica con marcos rigurosos y causales», afirma Isha Jain, investigadora principal del Gladstone y autora principal del nuevo estudio publicado en Cell. «En lugar de suplementar vitaminas al azar, estamos utilizando la genética moderna para identificar sistemáticamente qué enfermedades pueden tratarse con qué vitamina».

Reviviendo la investigación de vitaminas

A principios del siglo XX, los científicos descubrieron que enfermedades como el escorbuto y el beriberi podían curarse con vitaminas específicas, un trabajo que les valió múltiples premios Nobel. En los últimos años, sin embargo, los suplementos baratos y fácilmente disponibles han llevado a un uso indiscriminado, y las personas a menudo toman vitaminas sin evidencia específica para la salud.

Jain, quien también es investigadora principal en el Arc Institute y profesora asociada de la UCSF, cree que existe un potencial sin explotar para nuevas terapias vitamínicas dirigidas. En octubre, ganó un prestigioso premio NIH Transformative Research Award para impulsar su trabajo reviviendo el campo de la biología vitamínica con la ciencia moderna.

Su laboratorio ha desarrollado un enfoque para identificar sistemáticamente enfermedades que podrían tratarse con vitaminas individuales. Los investigadores eliminaron genes específicos de células humanas utilizando la tecnología de edición genética CRISPR y luego probaron si las células sobrevivían mejor cuando se exponían a altos niveles de vitaminas.

«Cada célula representaba una condición genética diferente que puede afectar a los humanos», explica Skyler Blume, asociado de investigación en el laboratorio de Jain y coautor principal del nuevo documento. «Preguntamos: si tenemos una vitamina como terapia potencial, ¿qué condiciones genéticas podría tratar?»

Cuando realizaron la prueba utilizando la vitamina B3, descubrieron que las células que carecían de NAXD sobrevivieron mucho mejor en condiciones de alta vitamina. En los niños, las mutaciones en el gen NAXD provocan retrasos graves en el desarrollo y la muerte.

«Nuestra prueba sugirió que algo tan simple como administrar vitamina B3 podría marcar la diferencia para los pacientes humanos», afirma el coautor principal Ankur Garg, doctor en filosofía, investigador postdoctoral en el laboratorio de Jain.

Existían pruebas previas, particularmente en levaduras, de que la NAXD saludable repara versiones dañadas de NADH, una molécula que transporta energía que las células utilizan como combustible. Cuando la NAXD está mutada y no funciona, el NADH dañado se acumula en el cerebro, mientras que se agota la versión activa. Esto causa una cascada de problemas.

Un camino potencial para tratar la deficiencia de NAXD

Para probar si la vitamina B3 marcaría una diferencia en la deficiencia de NAXD en todo el cuerpo, y no solo en células aisladas, el equipo generó el primer modelo de ratón de la enfermedad de NAXD. Los animales parecían normales al nacer, pero rápidamente se deterioraron y murieron en unos pocos días. Los investigadores demostraron que la forma dañada de NADH se había acumulado en todo su cuerpo y que el cerebro y la piel también estaban muy privados de la forma normal y activa de NADH, así como de otra molécula vital conocida como serina.

Cuando el grupo de Jain administró a los ratones inyecciones diarias de alta dosis de vitamina B3 inmediatamente después del nacimiento, los resultados fueron sorprendentes.

«Los ratones tratados eran indistinguibles de sus hermanos sanos», afirma Blume.

Mientras que los ratones no tratados murieron alrededor de los cinco días de edad, los ratones tratados aún estaban vivos a los 300 días, momento en el que se detuvo el experimento. La inflamación cerebral desapareció y los niveles de NADH y serina se normalizaron.

Los hallazgos ofrecen esperanza para los niños con deficiencia de NAXD, dice el equipo. Varios informes de casos han descrito pacientes que mejoraron después de recibir suplementos, pero la evidencia era solo anecdótica. El nuevo estudio proporciona evidencia experimental de que la terapia con vitamina B3 puede abordar la causa raíz de la enfermedad. Y el hecho de que el tratamiento deba comenzar al nacer subraya la importancia del diagnóstico precoz.

«Esto nos dice que la NAXD debe agregarse a los paneles de detección neonatal», afirma Jain. «Si podemos diagnosticar a los niños inmediatamente después del nacimiento e iniciar la terapia, podríamos salvar vidas».

Más allá de la NAXD, el marco de trabajo desarrollado en el laboratorio de Jain identificó docenas de otros genes de enfermedades que podrían responder a la terapia vitamínica. Ella y su equipo planean examinar otras vitaminas para su potencial para tratar enfermedades genéticas, así como dar seguimiento a otros tipos de células que mostraron un crecimiento mejorado en condiciones de alta vitamina B.

«Este marco de trabajo es completamente escalable», afirma Jain. «Podríamos identificar potencialmente terapias vitamínicas para cientos de enfermedades genéticas. Esperamos que otros laboratorios también apliquen este marco de trabajo a otros micronutrientes, más allá de las vitaminas».

Fuente:

Referencia del diario:

DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.022

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Salud

Longevidad excepcional: estudio genético recibe 80 millones de dólares

by Editora de Salud
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Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han recibido una subvención de 80 millones de dólares para continuar su investigación sobre los misterios de la longevidad excepcional. La subvención renueva el apoyo al Estudio de Familias de Larga Vida (Long Life Family Study), una investigación internacional a largo plazo de múltiples generaciones de familias con un número inusualmente alto de individuos que han vivido mucho más de lo que predicen los modelos estadísticos, incluyendo algunos que han superado los 100 años.

El trabajo cuenta con el apoyo del Instituto Nacional del Envejecimiento de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Lanzado en 2004, el Estudio de Familias de Larga Vida se ha basado en la larga trayectoria de liderazgo mundial de WashU Medicine en genética y genómica. Como uno de los mayores contribuyentes al Proyecto Genoma Humano, el esfuerzo internacional que primero secuenció todo el genoma humano, WashU Medicine ha liderado el campo en la secuenciación de ADN, incluyendo el análisis de los genomas completos de todos los participantes en el estudio de la larga vida para buscar pistas genéticas de la longevidad. En las dos décadas transcurridas desde el inicio del estudio, ha revelado información importante sobre las características del envejecimiento saludable, en particular, que la mayoría de las familias longevas tienen una mejor salud cardiovascular que la población promedio, incluyendo una presión arterial más saludable y tasas más bajas de diabetes.

En todo el mundo, las poblaciones están envejeciendo y con ello aumenta el número de personas que se prevé que desarrollen enfermedades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, diabetes y enfermedad de Alzheimer. Los estudios estiman que el número de personas mayores de 50 años con al menos una de estas afecciones podría duplicarse para 2050.

Según Michael A. Province, PhD, investigador principal del Estudio de Familias de Larga Vida y profesor del Departamento de Genética de WashU Medicine, la investigación sobre la genética de las familias con una longevidad excepcional podría arrojar luz sobre cómo las personas longevas evitan o retrasan la aparición de enfermedades comunes asociadas al envejecimiento y guiar el desarrollo de tratamientos y estrategias de prevención que podrían ayudar a cualquiera a vivir una vida más larga y saludable.

Gran parte de la investigación médica se centra en los problemas genéticos que causan enfermedades, y esto es importante, ya que hemos aprendido mucho de esta estrategia. Pero también me fascina la pregunta opuesta: ¿existen variantes genéticas que causen que sucedan cosas buenas en el cuerpo? Nuestro estudio sugiere que existe una amplia variedad de formas genéticas en las que estas familias longevas podrían estar protegidas de las enfermedades crónicas a medida que envejecen.

Michael A. Province, PhD, investigador principal del Estudio de Familias de Larga Vida y profesor del Departamento de Genética de WashU Medicine

Nuevos conocimientos sobre el envejecimiento saludable

El estudio ha inscrito a más de 5.000 participantes de más de 530 familias que viven en Estados Unidos y Dinamarca. La generación más antigua tenía una edad promedio de 90 años cuando el estudio comenzó a inscribir familias en 2006, y varios sobrevivieron hasta los 110 años. Hoy en día, los hijos de esa primera generación están entrando en sus 80 años y los nietos tienen entre 50 y 60 años. Este diseño de estudio permite a los investigadores analizar las variaciones genéticas heredadas que pueden proteger a múltiples generaciones de miembros de la familia de las enfermedades típicas asociadas al envejecimiento. El conocido Estudio del Corazón de Framingham, que ha seguido a múltiples generaciones de familias en Framingham, Massachusetts, desde 1948, sirve como grupo de comparación.

En los últimos cinco años, los investigadores del estudio de la larga vida han descubierto algunas pistas tentadoras sobre el envejecimiento saludable. Es importante destacar que encontraron que las familias no eran uniformes en cuanto a cómo experimentaban una salud inusual, lo que sugiere múltiples vías potenciales para un envejecimiento saludable. Por ejemplo, algunas familias destacaron por ser más saludables de lo normal en cuanto a cognición o presión arterial, mientras que otras tenían una función pulmonar o fuerza de agarre notablemente robustas.

En general, sin embargo, las familias tendían a tener tasas más bajas de diabetes. Uno de los análisis de los investigadores identificó una variante genética asociada con una hemoglobina A1c más baja, una medida de los niveles promedio de azúcar en sangre que se utiliza para diagnosticar la diabetes.

Según Province, muchas familias mantienen una salud cardiovascular y metabólica inusualmente buena, pero también dijo que existen algunas paradojas misteriosas en los datos. Por ejemplo, la obesidad es tan común entre las familias longevas como entre las del Estudio del Corazón de Framingham, pero las familias longevas tienen solo alrededor de la mitad de los casos de diabetes que se esperarían.

«Algo las está protegiendo de las enfermedades asociadas con la obesidad», dijo Province, «y nos encantaría descubrir qué es eso».

La inusualmente larga vida de los participantes también brindó la oportunidad de identificar un nuevo gen asociado con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Y en un hallazgo inesperado, los investigadores descubrieron una variante genética asociada tanto con una longevidad extrema como con una presión arterial más baja, pero también con un ligero aumento del riesgo de cáncer de cabeza y cuello. Aunque se necesita más investigación para comprender las posibles causas de estos resultados aparentemente no relacionados, los investigadores dijeron que esto apunta a la necesidad de precaución al intentar desarrollar terapias para tratar enfermedades causadas por variantes raras que pueden conferir tanto efectos positivos como negativos para la salud.

Otro nuevo aspecto del estudio será un reanálisis de los genomas completos de todos los participantes actuales y pasados utilizando la última tecnología de secuenciación de «lectura larga». La nueva tecnología también se utilizará para analizar los genomas de nuevos participantes, lo que elevará el número total de participantes en el estudio a 7.800 individuos. Las herramientas y técnicas de la secuenciación del genoma completo han avanzado drásticamente en los 20 años del estudio. El nuevo análisis de lectura larga puede resolver gran parte de la llamada «materia oscura» del genoma que fue pasada por alto por la tecnología de secuenciación de lectura corta original. El nuevo análisis permitirá a los investigadores encontrar potencialmente pistas genéticas adicionales sobre la longevidad que la tecnología más antigua no detectó.

Debido a que la mayoría de los participantes más ancianos han fallecido, Province dijo que los investigadores buscan inscribir nuevas familias con generaciones más longevas. El objetivo es también ampliar los antecedentes genéticos de las familias participantes, que han sido en gran medida de ascendencia europea.

«Planeamos inscribir más familias y especialmente familias de ascendencia africana», dijo Province. «Cuanto más grande y diverso sea nuestro conjunto de datos, mejor podremos identificar las variantes genéticas heredadas asociadas con la longevidad y luego distinguir cuáles están causando los efectos protectores y cuáles simplemente se heredan y ‘van a remolque’, por así decirlo. Esta es una cuestión crítica a medida que buscamos formas posibles de replicar estos efectos protectores para las personas sin las variaciones genéticas beneficiosas».

El Estudio de Familias de Larga Vida tiene sedes en Estados Unidos y a nivel internacional. Como parte de esta renovación de la subvención, los investigadores de WashU Medicine están trabajando con sus colaboradores de la Universidad de Boston, la Universidad de Columbia, la Universidad de Pittsburgh, la Universidad de Minnesota, la Universidad de Duke, la Universidad Johns Hopkins, la Universidad de Maryland, la Universidad de Tufts, la Universidad Estatal de Georgia y la Universidad del Sur de Dinamarca.

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Salud

Trasplante Cordón Umbilical: Riesgo Genético GVHD Severo Identificado

by Editora de Salud
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Un estudio japonés realizado en más de 7.400 pacientes ha identificado una incompatibilidad genética que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda grave (EIGH) después de un trasplante de sangre de cordón umbilical. La incompatibilidad específica de antígenos leucocitarios humanos (HLA) entre donante y receptor triplica la probabilidad de complicaciones inmunitarias potencialmente mortales, y la EIGH aguda grave en sí misma se asocia con una supervivencia significativamente peor. Estos hallazgos podrían ayudar a refinar la selección de donantes y mejorar la seguridad y los resultados a largo plazo del trasplante de células madre.

El trasplante de sangre de cordón umbilical ha transformado las opciones de tratamiento para pacientes con cánceres de la sangre y otros trastornos hematológicos que amenazan la vida, especialmente cuando no hay donantes compatibles disponibles. Si bien se sabe que la sangre de cordón es capaz de tolerar mejor las incompatibilidades genéticas que otras fuentes de donantes, las complicaciones inmunitarias graves siguen siendo una barrera importante para la supervivencia a largo plazo. Ahora, científicos de la Universidad de Salud Fujita han identificado una incompatibilidad genética específica que aumenta drásticamente el riesgo de la forma más peligrosa de enfermedad de injerto contra huésped aguda (EIGHa), una complicación en la que las células inmunitarias del donante atacan los tejidos del paciente.

Un equipo de investigación liderado por el Profesor Asociado Takakazu Kawase del Departamento de Medicina Regenerativa Inmune en el Centro Internacional para la Célula y la Terapia Génica, de la Universidad de Salud Fujita, Japón, trabajando en nombre del Grupo de Trabajo HLA de la Sociedad Japonesa de Trasplante y Terapia Celular (JSTCT), llevó a cabo uno de los estudios más amplios de su tipo para examinar cómo las combinaciones individuales de incompatibilidades de antígenos leucocitarios humanos (HLA) afectan los resultados después del trasplante de cordón umbilical no emparentado (TCE). El equipo analizó datos de un registro nacional de 7.462 pacientes japoneses de 16 años o más que se sometieron a su primer TCE. El estudio estuvo disponible en línea el 3 de octubre de 2025 y se publicó en el Volumen 32, Número 1 de la revista Transplantation and Cellular Therapy el 1 de enero de 2026.

En el trasplante de células madre, las moléculas HLA desempeñan un papel central en el reconocimiento inmunitario. Tradicionalmente, la selección de donantes se ha centrado en minimizar el número total de incompatibilidades HLA. Sin embargo, no todas las incompatibilidades provocan la misma respuesta inmunitaria. Algunas combinaciones pueden desencadenar una activación inmunitaria desproporcionada, lo que lleva a una EIGHa grave. Para investigar esto, los investigadores utilizaron modelos estadísticos avanzados que se ajustan a factores clínicos como la edad del paciente, el estado de la enfermedad, el régimen de acondicionamiento, la dosis de células del injerto y el número total de incompatibilidades.

Su análisis reveló un hallazgo sorprendente: una incompatibilidad previamente no reconocida -HLA-C*03:04 en el donante emparejada con HLA-C*14:02 en el receptor- se asoció con un aumento de tres veces en el riesgo de EIGHa grave (grado III–IV). Este efecto fue robusto, permaneciendo estadísticamente significativo incluso después de una corrección estricta para múltiples pruebas, con una razón de riesgo de 3,09. Es importante destacar que las combinaciones de incompatibilidades de alto riesgo previamente reportadas en el trasplante de médula ósea no emparentada no mostraron el mismo efecto en el trasplante de cordón umbilical, lo que destaca un perfil de riesgo único para el TCE.

«Este estudio demuestra que incluso en el trasplante de cordón umbilical, donde las incompatibilidades HLA generalmente se toleran mejor, ciertas combinaciones HLA pueden provocar reacciones inmunitarias muy fuertes», dijo el Dr. Kawase. «Identificar estas incompatibilidades de alto riesgo nos brinda la oportunidad de mejorar la selección de donantes y reducir las complicaciones potencialmente mortales.»

Los investigadores también examinaron el impacto clínico más amplio de la EIGHa. Utilizando un análisis dependiente del tiempo, encontraron que si bien la EIGHa de grado II–IV podría asociarse con una mejor supervivencia, probablemente reflejando efectos inmunitarios beneficiosos, la aparición de EIGHa grave (grado III–IV) empeoró significativamente la supervivencia general, aumentando el riesgo de muerte en aproximadamente un 80% (razón de riesgo 1,82). Estos hallazgos subrayan la importancia de prevenir la EIGHa grave en lugar de simplemente manejarla después de su inicio.

Las implicaciones prácticas de este trabajo son sustanciales. Al incorporar el conocimiento de esta incompatibilidad de alto riesgo recién identificada en los algoritmos de selección de unidades de cordón umbilical, los médicos podrían ser capaces de evitar combinaciones donante-receptor que conlleven un mayor riesgo de EIGHa grave, especialmente cuando haya unidades alternativas disponibles. Con el tiempo, se espera que este enfoque mejore la seguridad y los resultados del trasplante.

Reflexionando sobre la motivación detrás del estudio, el Dr. Kawase explicó: «Hemos estado involucrados en un análisis a largo plazo de los datos del registro de trasplantes con el objetivo de construir evidencia sólida que mejore los resultados de los pacientes. En trabajos anteriores, fuimos los primeros en identificar combinaciones de incompatibilidades HLA de alto riesgo en el trasplante de médula ósea no emparentada, y este estudio es una continuación de ese esfuerzo en el trasplante de cordón umbilical.»

De cara al futuro, el equipo cree que la investigación continua de los factores genéticos e inmunológicos que impulsan la EIGHa grave ayudará a refinar aún más las estrategias de trasplante. Estos avances podrían mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes que se someten a un trasplante de células madre en los próximos 5 a 10 años.

Fuente:

Referencia del diario:

Kawase, T., et al. (2025). High-Risk Human Leukocyte Antigen Mismatch Combinations Responsible for Severe Acute Graft-Versus-Host Disease in Cord Blood Transplantation. Transplantation and Cellular Therapy. DOI: 10.1016/j.jtct.2025.09.045. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666636725014812?via%3Dihub

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Salud

Cáncer de pulmón en no fumadores: detección temprana y prevención

by Editora de Salud
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Investigadores revelan por qué está aumentando el cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado y exploran cómo la genética, la exposición ambiental y las nuevas estrategias de detección podrían ayudar a detectar la enfermedad antes y mejorar los resultados.

Opinión: Cáncer de pulmón en no fumadores: de la detección temprana a la prevención. Crédito de la imagen: Thx4Stock team / Shutterstock

En un reciente artículo de opinión publicado en la revista Trends in Cancer, los investigadores examinaron la creciente carga global del cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo. Este fenómeno requiere su propio marco de investigación y clínico, ya que los modelos tradicionales de cáncer de pulmón basados en el historial de tabaquismo son inadecuados para esta población.

Una carga emergente y una biología distinta

El cáncer de pulmón representa la mayor proporción de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, y el cáncer de pulmón en no fumadores (CPNF) representa un porcentaje cada vez mayor de casos, aunque la incidencia absoluta sigue siendo menor que la del cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo. Históricamente eclipsado por la enfermedad asociada al tabaquismo, el CPNF es cada vez más reconocido como una entidad biológica y clínica distinta, que incluye una menor carga mutacional tumoral, una alta prevalencia de mutaciones impulsoras accionables y, a menudo, una respuesta reducida a los inhibidores de puntos de control inmunitario.

El CPNF es más común en mujeres y en poblaciones asiáticas, especialmente en mujeres que nunca han fumado, aunque las razones de esta diferencia de sexo siguen sin estar claras y son objeto de debate. Muchos pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica, en parte porque no cumplen con los criterios tradicionales para la detección de cáncer de pulmón, lo que lleva a un diagnóstico tardío.

Susceptibilidad genética y hematopoyesis clonal

Identificar a los no fumadores con un riesgo elevado es un desafío porque la incidencia basal sigue siendo relativamente baja. Sin embargo, las predisposiciones biológicas heredadas y adquiridas están surgiendo como contribuyentes importantes.

Las variantes germinales en ciertos genes, incluidos EGFR, TP53, ATM y miembros de la familia APOBEC3, se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Ciertas mutaciones, como EGFR p.Thr790Met (T790M), confieren un riesgo vitalicio particularmente alto y pueden conducir al desarrollo de lesiones pulmonares multifocales a edades más jóvenes.

Además, los factores genéticos específicos de la población, como la deleción germinal de APOBEC3A/B, aumentan significativamente el riesgo de ciertos cánceres de pulmón en algunos grupos étnicos. Estos hallazgos sugieren que el cribado genético, especialmente en poblaciones de alta prevalencia, podría eventualmente informar sobre la vigilancia adaptada al riesgo.

La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (HCI) representa otro factor de riesgo emergente. La HCI implica mutaciones somáticas en las células madre hematopoyéticas, que afectan comúnmente a genes como DNMT3A, TET2 y ASXL1. Las personas con fracciones alélicas de variantes altas pueden experimentar un mayor riesgo de tumores sólidos, incluido el cáncer de pulmón, independientemente del estado de fumador.

Mecanísticamente, la HCI puede promover la tumorigénesis a través de la inflamación crónica, incluido el aumento de la señalización de la interleucina-1β (IL-1β). Aunque las terapias anti-IL-1β han mostrado señales de reducción del riesgo de cáncer de pulmón en algunos estudios, la evidencia sigue siendo mixta. Actualmente, no existen pautas formales para el cribado de cáncer basado en la HCI, lo que subraya la necesidad de más investigación antes de la implementación clínica.

Exposición ambiental y el exposoma

Más allá del riesgo heredado, el «exposoma» (la medida acumulativa de las exposiciones ambientales a lo largo de la vida) juega un papel central en el desarrollo del CPNF.

La exposición al radón es un carcinógeno bien establecido, particularmente en entornos interiores mal ventilados y regiones geográficas específicas. Si bien los primeros estudios se centraron en los mineros que experimentaron una alta exposición ocupacional, el radón residencial sigue siendo un problema importante de salud pública. Los estudios mecanísticos sugieren que la radiación induce daño genómico, aunque las vías precisas siguen sin estar claras. La exposición a la radiación de diagnóstico médico, incluida la tomografía computarizada repetida, también se ha propuesto como un posible contribuyente en algunos estudios, aunque los vínculos causales siguen bajo investigación.

El humo de segunda mano aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores en aproximadamente un 20-25%. Curiosamente, los tumores en estos individuos no muestran consistentemente firmas mutacionales relacionadas con el tabaquismo clásicas, lo que sugiere que la exposición indirecta al tabaco puede actuar sinérgicamente con otros procesos biológicos, como la mutagénesis relacionada con APOBEC.

La contaminación del aire, particularmente las partículas finas (PM2.5), es un carcinógeno conocido y está fuertemente asociada con la incidencia de cáncer de pulmón. La alta exposición a PM2.5 se correlaciona con una mayor carga mutacional, mutaciones de TP53, acortamiento de los telómeros y activación inflamatoria dentro del microambiente pulmonar.

De manera similar a los mecanismos relacionados con la HCI, la inflamación inducida por la contaminación, especialmente la señalización mediada por IL-1β, parece promover la tumorigénesis. Sin embargo, la evaluación del riesgo se complica por las exposiciones variables al aire libre y al aire interior, especialmente en regiones que se urbanizan rápidamente o con recursos limitados. La contaminación del aire interior por combustibles sólidos o entornos de cocina mal ventilados sigue siendo poco estudiada, pero puede ser importante en ciertas regiones.

Las afecciones inflamatorias y ciertas enfermedades crónicas también se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, aunque la causalidad sigue siendo incierta debido a las limitaciones de los estudios observacionales.

Estrategias de detección temprana, prevención y detección

La detección temprana mejora drásticamente los resultados en el cáncer de pulmón. Un ensayo de detección mostró una reducción del 20% en la mortalidad por cáncer de pulmón mediante la tomografía computarizada de baja dosis (TCBD) en fumadores empedernidos. Sin embargo, aplicar la TCBD a los no fumadores sigue siendo controvertido porque definir un alto riesgo sin historial de tabaquismo es difícil, y persisten las preocupaciones sobre los falsos positivos, el sobrediagnóstico y la rentabilidad, particularmente dada la incidencia basal comparativamente más baja en los no fumadores.

Un ensayo clínico de personas que nunca han fumado en Taiwán identificó un riesgo elevado entre los no fumadores que tenían un historial familiar de primer grado de cáncer de pulmón, lo que llevó a la ampliación de los criterios nacionales de detección. Los datos preliminares indican que la TCBD puede ser eficaz en subgrupos de no fumadores de alto riesgo seleccionados, como las mujeres asiáticas con predisposición familiar. Aún así, se necesitan ensayos aleatorios que evalúen el beneficio en la mortalidad y la rentabilidad en poblaciones más amplias de no fumadores. Los nuevos análisis de sangre de detección temprana de múltiples cánceres basados en el ADN tumoral circulante también están bajo investigación, aunque su sensibilidad para detectar el cáncer de pulmón en etapas muy tempranas sigue siendo limitada.

Las estrategias de prevención también están evolucionando. Las terapias dirigidas, las inmunoterapias y las vacunas contra el cáncer se están investigando para el tratamiento de la enfermedad premaligna o en etapa temprana. Las vacunas dirigidas a neoantígenos clonales, así como los enfoques basados en péptidos como CIMAvax-EGF, se están evaluando por su potencial preventivo. Debido a que los tumores de CPNF albergan con frecuencia mutaciones impulsoras accionables e inmunogénicas, esta población puede ser particularmente adecuada para estrategias de intercepción basadas en vacunas. Sin embargo, los beneficios deben superar los riesgos de toxicidad y los costos económicos, y la eficacia clínica aún debe establecerse.

Conclusiones

El CPNF es un problema de salud global cada vez más importante que requiere enfoques diagnósticos, de detección y terapéuticos distintos. La integración de la susceptibilidad genética, la hematopoyesis clonal, los antecedentes familiares y las exposiciones ambientales en modelos de riesgo integrales puede permitir una detección y prevención más precisas. El avance de la comprensión biológica del CPNF será esencial para desarrollar estrategias de intercepción personalizadas capaces de reducir la mortalidad en esta población subreconocida y en crecimiento.

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Salud

Barrett Esófago: Descubren Gen Clave y Riesgo Hereditario

by Editora de Salud
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Investigadores de la Case Western Reserve University han logrado un avance significativo en la comprensión del esófago de Barrett, una condición precancerosa que aumenta drásticamente el riesgo de desarrollar adenocarcinoma esofágico, una de las formas de cáncer más agresivas y mortales.

En un nuevo estudio, han descubierto cómo las anomalías genéticas heredadas incrementan la probabilidad de desarrollar esófago de Barrett, debilitando el revestimiento del esófago y haciéndolo más susceptible al daño causado por los ácidos biliares del estómago.

El esófago de Barrett se produce cuando el revestimiento normal del esófago (el tubo que conecta la boca con el estómago) es reemplazado por células especializadas que normalmente se encuentran en el revestimiento intestinal. Esta condición afecta aproximadamente al 5% de la población, especialmente a aquellos con acidez estomacal crónica, según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

Sin embargo, los factores moleculares responsables del inicio del esófago de Barrett aún no se comprenden completamente.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, combinaron estudios familiares, experimentos de laboratorio y modelos de ratones genéticamente modificados para identificar y comprender cómo los defectos genéticos contribuyen al desarrollo de la enfermedad.

El equipo secuenció y analizó el material genético de 684 personas de 302 familias en las que varios miembros desarrollaron esófago de Barrett o cáncer esofágico. Descubrieron que un subconjunto de los miembros afectados de la familia portan mutaciones heredadas en un gen llamado VSIG10L.

Hemos descubierto que este gen actúa como un sistema de control de calidad para el revestimiento del esófago. Cuando es defectuoso, las células no maduran correctamente y la barrera protectora en el revestimiento del esófago se debilita, permitiendo que los ácidos biliares del estómago causen cambios en el tejido que aumentan el riesgo de desarrollar esófago de Barrett.

Kishore Guda, investigador principal, profesor asociado del Departamento de Patología y GMS-Oncología, Case Western Reserve School of Medicine

Cuando los investigadores modificaron genéticamente ratones con mutaciones de VSIG10L equivalentes a las humanas, encontraron que el revestimiento del esófago se alteró estructural y molecularmente, según Guda, también miembro del Case Comprehensive Cancer Center en el Digestive Health Research Institute. El estudio reveló que cuando los ratones fueron expuestos a ácido biliar, desarrollaron una enfermedad similar al esófago de Barrett con el tiempo, replicando eficazmente la progresión de la enfermedad en humanos.

Estos ratones genéticamente modificados también representan el primer modelo animal del esófago de Barrett basado directamente en la predisposición genética humana a la enfermedad, según Guda.

Dado que se ha demostrado que VSIG10L es un gen clave para mantener la salud del esófago, los miembros de la familia ahora pueden ser examinados para detectar variantes genéticas y así identificar a aquellos con un alto riesgo de desarrollar esófago de Barrett o cáncer esofágico.

Case Western Reserve ha sido un líder mundial en la investigación sobre oncología gastrointestinal, con una larga trayectoria de descubrimientos clínicamente impactantes sobre las causas genéticas de los cánceres colorrectales y gastroesofágicos. La universidad también fue la primera en identificar una predisposición genética al esófago de Barrett y al adenocarcinoma esofágico. Si no se tratan, estos cánceres pueden extenderse a otras partes del cuerpo.

«El conocimiento adquirido al estudiar los aspectos familiares de la enfermedad nos permitirá traducir rápidamente estos hallazgos a la clínica», afirmó Guda. «Ahora podemos realizar exámenes de detección temprana y desarrollar estrategias preventivas antes de que se desarrolle la enfermedad, mejorando en última instancia la calidad de vida de los pacientes y reduciendo las muertes por cáncer. Además de permitir una comprensión más profunda de la base molecular del esófago de Barrett, nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes en otros contextos de tejidos y enfermedades donde VSIG10L es relevante».

Fuente:

Case Western Reserve University

Referencia del diario:

Ravillah, D., et al. (2026). VSIG10L is a major determinant of esophageal homeostasis and inherited predisposition to Barrett’s esophagus. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-68975-3. https://www.nature.com/articles/s41467-026-68975-3

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Salud

Microbios en Tumores: Nueva Herramienta Distingue Realidad de Contaminación

by Editora de Salud
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Al secuenciar el ADN de los tumores, los científicos suelen encontrar pequeñas cantidades de código genético de bacterias, virus y hongos. Estos microorganismos, si estuvieran realmente presentes en los tejidos tumorales, podrían influir en su crecimiento, evadir la inmunidad o responder al tratamiento.

Pero, ¿los microorganismos residen verdaderamente en los tumores o las muestras se contaminan antes de la secuenciación?

Análisis independientes de los mismos datos genómicos han llegado a conclusiones muy diferentes. Ahora, investigadores del Rutgers Cancer Institute, el único Centro Integral de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer en el estado, han desarrollado una herramienta computacional que resuelve esta controversia al distinguir las señales microbianas genuinas de los artefactos. Sus hallazgos se publican en Cancer Cell.

Hay microbios por todo el medio ambiente, en nuestra piel y en nuestro aliento. Podrían haber partículas de ADN flotando en el aire. ¿Cómo saber si lo que encuentras proviene del tejido que te interesa o si fue algo que se introdujo en el proceso?»

Subhajyoti De, miembro del Programa de Inestabilidad Genómica y Genética del Cáncer en Rutgers Cancer Institute y autor principal del estudio.

La herramienta, llamada PRISM (Identificación Precisa de Especies del Microbioma), aborda todos estos problemas. Utiliza un cribado rápido para una visión general inicial, luego aplica pasos más estrictos para eliminar las secuencias humanas persistentes y realizar una alineación de longitud completa de las secuencias genómicas medidas con bases de datos de referencia microbianas. Finalmente, utiliza un modelo de aprendizaje automático entrenado para predecir si cada microbio detectado está realmente presente o es un contaminante.

PRISM está diseñada para identificar secuencias microbianas ocultas en experimentos estándar de secuenciación humana y luego estimar qué microbios es probable que estuvieran presentes en el tejido original y cuáles se asemejan más a la contaminación introducida durante el procesamiento.

Comprender qué microbios están realmente presentes en los tumores es importante porque podría revelar nuevas estrategias de tratamiento, identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de terapias dirigidas al microbioma y explicar por qué algunos tratamientos funcionan mejor en ciertos pacientes. Además, PRISM permite a los investigadores analizar grandes conjuntos de datos genómicos existentes –que representan miles de muestras de pacientes ya recolectadas y secuenciadas– sin necesidad de costosos trabajos de laboratorio.

«Como comunidad científica, podríamos realizar una secuenciación microbiana específica para identificar los microbios, pero eso sería costoso», dijo Bassel Ghaddar, ex becario de posgrado en biología de sistemas en el Programa de Microbioma de Rutgers y autor principal del estudio. «Utilizar la secuenciación estándar que se realiza para identificar el genoma humano o las secuencias de ARN, como lo hacemos con PRISM, puede obtener esto sin costo adicional.»

El desafío de determinar qué secuencias microbianas provienen de las muestras y cuáles de otros lugares es formidable. Los microbios pueden introducirse en una muestra a través de reactivos, superficies o incluso fragmentos de ADN flotando en el medio ambiente.

Además, los algoritmos pueden confundir secuencias similares de tejidos humanos y microbios, así como secuencias de diferentes microbios.

Para entrenar el modelo, los investigadores recopilaron 833 muestras de más de 200 estudios con perfiles microbianos conocidos. Cuando se probó en otros conjuntos de muestras con composiciones microbianas conocidas, PRISM logró sensibilidades y especificidades superiores al 90% y superó a cinco otros métodos.

Luego, los investigadores aplicaron PRISM para analizar 25 tipos de cáncer a partir de casi 4,400 muestras de tumores en The Cancer Genome Atlas y el Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium.

La imagen general que reveló PRISM fue, en cierto sentido, intuitiva. Las señales microbianas fueron más fuertes en los cánceres de tejidos ricos en microbios, como los cánceres de cabeza y cuello, los tumores gastrointestinales y los cánceres de cuello uterino. En muchos otros tipos de cáncer, las señales microbianas fueron mínimas.

«Eso está más en línea con lo que se esperaría conceptualmente», dijo De, y agregó que se cree generalmente que los órganos internos que no están conectados con el medio externo tienen poco microbioma residente. «Fue muy sorprendente cuando estudios anteriores encontraron una alta abundancia de microbios en esos tipos de cáncer.»

PRISM también explicó por qué algunos tumores parecían tener una gran cantidad de microbios en análisis anteriores. Muchos microbios «detectados» fuera de la boca, el intestino y el cuello uterino se sabía que eran contaminantes de laboratorio frecuentes. En otras palabras, al menos parte del «microbioma tumoral» aparente en ciertos cánceres podría ser una firma de cómo se procesaron las muestras en lugar de dónde provenían.

El ejemplo más detallado del estudio proviene del cáncer de páncreas, donde PRISM clasificó un subconjunto de tumores como que tienen microbios detectables, incluida E. coli, que puede producir una toxina dañina para el ADN llamada colibactina. Estos tumores se asociaron con cambios en las modificaciones de las glicoproteínas, cambios moleculares que pueden alterar cómo se comportan las proteínas y cómo interactúan las células.

De dijo que las glicoproteínas alteradas se agruparon en vías relacionadas con un proceso que ayuda a construir el tejido denso y fibrótico que puede impedir que los fármacos y las células inmunitarias penetren en los tumores pancreáticos. El análisis también encontró que los pacientes con un mayor historial de tabaquismo tendían a tener una mayor abundancia microbiana en sus tumores.

«Estamos encontrando una señal en las bacterias que se correlaciona con un fenotipo en las células», dijo De. «Pero no siempre sabemos de este experimento solo si los microbios están impulsando el fenotipo de las células tumorales.»

Aún así, al reducir las señales que son más propensas a ser reales, PRISM podría ayudar al campo a centrarse en menos hipótesis más precisas.

«Al permitirnos observar las interacciones huésped-microbio en los datos existentes, podemos generar hipótesis sobre qué pacientes podrían responder a ciertas terapias o qué metabolitos microbianos podrían ser objetivos farmacológicos», dijo Ghaddar.

La herramienta está disponible de forma gratuita para los investigadores académicos a través de la plataforma de desarrolladores en la nube GitHub, aunque Rutgers ha solicitado protección de la propiedad intelectual para aplicaciones comerciales. Los investigadores dijeron que la herramienta se puede aplicar más allá del cáncer a cualquier estudio de secuenciación genómica, particularmente para enfermedades gastrointestinales donde el microbioma desempeña funciones conocidas.

Fuente:

Referencia del diario:

Ghaddar, B., et al. (2026). Reliable detection of Host-Microbe Signatures in cancer using PRISM. Cancer Cell. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.01.007. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00046-2

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