Cuando sumerges la mano en un cubo de hielo, abres la puerta en un día nevado o sientes el hormigueo de una pasta de dientes con mentol, una proteína en tus células nerviosas llamada TRPM8 entra en acción, abriéndose como una pequeña puerta para enviar una señal de “frío” a tu cerebro.
Ahora, investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han descubierto cómo TRPM8 cambia su forma al exponerse a temperaturas frías. El estudio, publicado en Nature el 25 de marzo de 2026, podría algún día utilizarse para ayudar a tratar el dolor provocado por el frío. También responde a una pregunta de larga data sobre por qué las aves, que también tienen TRPM8 en sus células nerviosas, son mucho menos sensibles al frío que los mamíferos.
Siempre todos quieren saber cómo funciona la detección de la temperatura, pero resulta ser una cuestión técnicamente muy desafiante de responder. Por lo tanto, finalmente tener una idea de esto es realmente muy emocionante.
David Julius, PhD, Coautor Principal del Estudio y Profesor de la Universidad de California, San Francisco
Julius es el titular de la Cátedra Morris Herzstein en Biología Molecular y Medicina, presidente de Fisiología y receptor del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2021. Ganó el premio por descubrir TRPV1, que permite a los nervios detectar la capsaicina, el calor picante de los chiles.
Una clave para el descubrimiento del frío fue poder ver las proteínas en movimiento.
“Durante décadas, la biología estructural se ha centrado en capturar proteínas en estados estables y congelados. Este trabajo demuestra que para comprender verdaderamente cómo funciona una proteína, también hay que comprender cómo se mueve”, agregó Yifan Cheng, PhD, profesor de bioquímica y biofísica e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) que codirigió el trabajo.
Una proteína obstinada
Los científicos sabían que TRPM8 solo comienza a activarse cuando las temperaturas bajan de unos 21 grados Celsius (79 grados Fahrenheit) y que era responsable tanto de la sensación de frío como de la sensación refrescante del mentol. Sin embargo, a pesar de años de esfuerzo, los investigadores no habían podido capturar su estructura molecular exacta mientras respondía al frío.
TRPM8 se encuentra normalmente incrustado en la membrana externa de las células nerviosas y tendía a desmoronarse cuando los investigadores lo aislaban. La mayoría de los métodos de imagen también dependen de que las proteínas se bloqueen en una estructura única y estable para visualizarlas, lo que limita la capacidad de los científicos para ver estructuras fluidas e intermedias a medida que una proteína cambia de forma.
Los equipos de Julius y Cheng resolvieron esto al visualizar TRPM8 mientras aún estaba incrustado en membranas tomadas directamente de las células.
“Nos dimos cuenta de que la proteína es particularmente sensible a cómo la manejas. Mantenerla en la membrana nativa fue lo que finalmente nos permitió ver lo que realmente estaba sucediendo”, dijo Kevin Choi, estudiante de posgrado de UCSF y coautor principal del estudio.
Mapeando el efecto del frío
Para capturar lo que estaba sucediendo a medida que TRPM8 se abría, el equipo utilizó dos técnicas complementarias: la microscopía crioelectrónica (criomicroscopía), que toma imágenes estáticas, y la espectrometría de masas por intercambio de hidrógeno-deuterio (HDX-MS), que es más dinámica.
Para la criomicroscopía, prepararon muestras de la proteína con frío, con mentol o a temperatura ambiente. Luego, congelaron rápidamente las muestras. Esto bloqueó el canal en su configuración en ese momento. La criomicroscopía luego generó instantáneas tridimensionales de la disposición atómica de la proteína.
Utilizaron HDX-MS para rastrear la proteína en tiempo real a medida que cambiaba la temperatura ambiente. El método destacó qué regiones de la molécula se flexionan y se mueven a medida que cambiaba la temperatura. Juntos, los métodos permitieron a los investigadores modelar exactamente cómo TRPM8 se abría por debajo de los 21 grados Celsius.
“Así como mirar una foto de un caballo no te dice qué tan rápido corre, la microscopía electrónica por sí sola no puede decirnos cómo se mueve la molécula y qué impulsa esos movimientos”, dijo la coautora principal Xiaoxuan Lin, científica del HHMI que trabaja en el laboratorio de Cheng en UCSF. “Pero combinar estas dos técnicas nos dio una ventana a lo que estaba sucediendo”.
El análisis reveló que el frío estabiliza una región específica del canal TRPM8, lo que luego desencadena el movimiento de una hélice clave. Esto permite que una molécula de lípido separada se deslice en ese lugar, bloqueando el canal abierto y manteniendo la señal de frío. Cuando los investigadores compararon TRPM8 humano con la versión aviar de la proteína, que responde al mentol pero es mucho menos sensible al frío, pudieron detectar qué características son específicamente responsables de detectar el frío.
Una lección para la biología estructural
El nuevo trabajo allana el camino para determinar la estructura de otras proteínas dinámicas que normalmente han sido difíciles de visualizar.
“Las lecciones que aprendimos al estudiar este canal son en realidad muy útiles en general”, dijo Cheng. “El comportamiento dinámico es fundamental para la función de muchas proteínas, y no se puede comprender el comportamiento dinámico a partir de una sola instantánea de la estructura de una proteína”.
Julius y Cheng ahora están aplicando la misma estrategia para comprender mejor TRPV1, el canal sensor de calor que Julius descubrió en 1997. También planean examinar cómo los compuestos que bloquean TRPM8 (varios de los cuales se encuentran en ensayos clínicos para el dolor) afectan la estructura de la proteína. Eso podría contribuir en última instancia a tratamientos más específicos para afecciones como la alodinia al frío, en la que incluso el frío leve desencadena un dolor intenso.
Fuente:
Referencia del diario:
Choi, K. Y., et al (2026). Structural energetics of cold sensitivity. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10276-2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10276-2.
