obesity

La obesidad causa hipertensión. La hipertensión causa enfermedades cardiovasculares. Y las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo. Si bien la relación entre la grasa y la presión arterial alta es fundamental en esta cadena mortal, su base biológica ha sido durante mucho tiempo un misterio. ¿Qué es lo que hace que la grasa impacte en la función vascular y el control de la presión arterial?

Ahora, un nuevo estudio demuestra cómo la grasa beige termogénica –un tipo de tejido adiposo, distinto de la grasa blanca, que ayuda al cuerpo a quemar energía– influye directamente en el control de la presión arterial. Basándose en la evidencia clínica de que las personas con grasa parda tienen menos probabilidades de padecer hipertensión, los investigadores crearon modelos de ratón que no pueden formar grasa beige (el depósito de grasa termogénica en ratones que más se asemeja a la grasa parda adulta humana) para observar qué sucede cuando se pierde este tejido. Descubrieron que la pérdida de grasa beige aumenta la sensibilidad de los vasos sanguíneos a una de las hormonas vasoconstrictoras más importantes (angiotensina II), y que bloquear una enzima involucrada en el endurecimiento de los vasos sanguíneos y la interrupción de la señalización normal puede restaurar una función vascular saludable en los ratones. Estos resultados, publicados en Science, revelan un mecanismo previamente desconocido que impulsa la presión arterial alta y apuntan hacia terapias más precisas que se dirijan a la comunicación entre la grasa y los vasos sanguíneos.

«Hemos sabido durante mucho tiempo que la obesidad aumenta el riesgo de hipertensión y enfermedades cardiovasculares, pero la biología subyacente nunca se ha comprendido completamente», afirma Paul Cohen, jefe del Laboratorio Weslie R. y William H. Janeway de Metabolismo Molecular. «Ahora sabemos que no es solo la grasa per se, sino el tipo de grasa –en este caso, la grasa beige– la que influye en cómo funciona el sistema vascular y regula la presión arterial de todo el cuerpo».

No toda la grasa es igual

Cohen y sus colegas eran conscientes de que la grasa parda contenía pistas sobre el misterio de la hipertensión. Presente en recién nacidos, animales y algunos adultos (típicamente alrededor del cuello y los hombros), la grasa parda quema energía y genera calor, a diferencia de su prima más conocida, la grasa blanca, que almacena calorías. Trabajos anteriores del laboratorio habían demostrado que las personas con más grasa parda tienen significativamente menos probabilidades de padecer hipertensión y otros trastornos cardiometabólicos. Sin embargo, estos datos de pacientes solo podían establecer una correlación. Demostrar la causalidad –y descubrir el mecanismo en juego– requeriría experimentos controlados en el laboratorio.

«Sabíamos que existía una relación entre el tejido adiposo termogénico –la grasa parda– y la hipertensión, pero no teníamos una comprensión mecanicista de por qué», dice Mascha Koenen, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Cohen.

Por lo tanto, el equipo diseñó modelos de ratón que estaban sanos en todos los aspectos, excepto en uno: una pérdida completa de la identidad de la grasa beige, el equivalente murino de la grasa parda inducible que se observa en los humanos adultos. Al eliminar el gen Prdm16 específicamente en las células grasas, los investigadores eliminaron selectivamente la identidad de la grasa beige en ratones sanos, aislando la variable de la grasa beige de factores de confusión, como la obesidad o la inflamación. «No queríamos que el modelo fuera análogo a un individuo obeso frente a uno delgado», explica Koenen. «Queríamos que la única diferencia fuera si las células grasas del ratón eran blancas o beige. De esta manera, los ratones diseñados representan a un individuo sano que simplemente no tiene grasa parda».

Fue un cambio aparentemente menor con un impacto enorme. La grasa que rodea los vasos sanguíneos de estos ratones diseñados comenzó a expresar los marcadores de la grasa blanca, incluida la angiotensina, un precursor de una hormona importante que aumenta la presión arterial. Los ratones presentaban presión arterial y presión arterial media elevadas, y el análisis de tejidos reveló que se había comenzado a acumular tejido fibroso rígido alrededor de los vasos. Y cuando el equipo probó las arterias de estos animales, descubrió que los vasos habían desarrollado una notable hipersensibilidad a la angiotensina II, una de las señales de presión arterial más fuertes del cuerpo.

«Nos sorprendió encontrar una remodelación tan drástica del tejido adiposo que recubre el sistema vascular», afirma Koenen.

Además, el secuenciamiento de ARN de un solo núcleo reveló que, en ausencia de grasa beige, las células vasculares habían activado un programa genético que promueve el tejido fibroso rígido, lo que hace que los vasos sanguíneos sean menos flexibles, obliga al corazón a bombear con más fuerza y eleva la presión arterial. Para identificar la señal responsable de estos cambios, el equipo probó los mediadores secretados liberados por las células grasas deficientes en grasa beige, y descubrió que la transferencia de este fluido a las células vasculares por sí sola podía activar los genes que promueven el tejido fibroso.

Con la ayuda de grandes conjuntos de datos de expresión génica y proteica, los investigadores identificaron una única enzima secretada por estos adipocitos, QSOX1, que se ha relacionado con la remodelación de tejidos en el cáncer. Descubrieron que la grasa beige normalmente mantiene QSOX1 desactivada, pero cuando se pierde la identidad beige, la enzima se sobreproduce y esto desencadena una cascada de eventos que conducen a la hipertensión. Finalmente, para confirmar que QSOX1 era el culpable, el equipo diseñó ratones sin Prdm16 ni Qsox1. Estos ratones, como se predijo, no tenían grasa beige ni disfunción vascular.

En conjunto, los datos revelan un eje de señalización independiente de la obesidad en el que la pérdida de la identidad de la grasa beige libera QSOX1, desencadenando una remodelación dañina de los vasos sanguíneos y elevando la presión arterial. Los investigadores también informan que, en grandes cohortes clínicas, las personas que portan mutaciones en PRDM16 –el mismo gen cuya pérdida activa QSOX1 en ratones– muestran una presión arterial más alta, lo que indica que sus observaciones de grasa beige e hipertensión en ratones se traducen bien a los humanos.

La enzima que eleva la presión arterial

El estudio es una victoria para una metodología científica conocida como «traducción inversa», a menudo empleada por médicos científicos como Cohen. En este caso, Cohen, que atiende a pacientes en Memorial Sloan Kettering, utilizó modelos de ratón en el laboratorio para explicar un fenómeno desconcertante que se manifestaba en sus pacientes humanos. Este ciclo iterativo entre la biología humana y la experimentación mecanicista descubrió un nuevo punto de entrada molecular para comprender y, potencialmente, tratar la hipertensión.

Los hallazgos aquí avanzan en la misión general del laboratorio de Cohen de descubrir los mecanismos celulares y moleculares por los cuales la obesidad impulsa enfermedades posteriores, ofreciendo una nueva explicación mecanicista de una afección asociada a la obesidad. Estos resultados podrían abrir amplias vías para futuros trabajos, desde el examen de cómo QSOX1 remodela el andamiaje alrededor de los vasos sanguíneos y la identificación de qué partes del receptor de angiotensina puede alterar, hasta la exploración de cómo las diferencias en la grasa que rodea el sistema vascular influyen en dónde es más probable que se desarrolle la enfermedad.

Los resultados también plantean la posibilidad de futuros enfoques terapéuticos para la hipertensión, incluida la posibilidad de dirigirse a QSOX1. «Cuanto más sepamos sobre estos vínculos moleculares, más podremos avanzar hacia la concepción de un mundo en el que podamos recomendar terapias dirigidas basadas en las características médicas y moleculares de un individuo», afirma Cohen.