Therapeutics

Investigadores del Wilmer Eye Institute y del Centro de Nanomedicina de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, especializado en el diseño de plataformas nanotecnológicas para aplicaciones clínicas, han desarrollado una estrategia para administrar ARN mensajero (ARNm) terapéutico al revestimiento interno del útero (endometrio) en ratones. Para ello, utilizaron nanopartículas lipídicas (LNP) modificadas, que son pequeñas cápsulas compuestas por moléculas grasas.

En un informe financiado por los Institutos Nacionales de la Salud y publicado en Nature Nanotechnology el 19 de enero, los investigadores señalan que sus resultados, obtenidos utilizando un modelo de lesión endometrial, demuestran que pueden mejorar la implantación embrionaria y abren una nueva vía de tratamiento para algunas formas de infertilidad.

Específicamente, el equipo de investigación explica que sus experimentos demuestran la capacidad de administrar ARNm terapéutico – instrucciones moleculares producidas por las células para crear proteínas y controlar las funciones celulares – a los revestimientos uterinos dañados durante un período de tiempo controlado.

Diversas afecciones ginecológicas, como la endometriosis y el síndrome de Asherman, pueden causar infertilidad al dificultar la adhesión de los embriones al endometrio, un paso necesario para que se produzca el embarazo, incluso con el uso de tecnologías de reproducción asistida (TRA) como la fertilización in vitro. Según la Dra. Laura Ensign, investigadora principal y profesora Marcella E. Woll de Oftalmología en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, las pacientes que no pueden iniciar o mantener un embarazo con TRA no cuentan con opciones aprobadas por la FDA.

“Lo que estamos haciendo [con nuestro estudio] es establecer un nuevo estándar de atención para que las personas exploren”, afirma la Dra. Ensign.

Las terapias con ARNm funcionan presentando a las células existentes instrucciones para crear proteínas funcionales altamente específicas sin alterar el ADN en sus núcleos. Este enfoque es la base de las terapias contra el cáncer más recientes y de las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm. Sin embargo, los investigadores que diseñan terapias con ARNm se enfrentan al desafío de garantizar que este llegue al lugar de tratamiento en concentraciones suficientes para proporcionar un beneficio terapéutico y evitar la toxicidad sistémica.

Para los nuevos experimentos en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, el Dr. Saed Abbasi, autor principal del estudio y asociado de investigación que trabaja actualmente en el laboratorio de la Dra. Ensign, explica que diseñaron sus experimentos para determinar si era posible administrar las moléculas de ARNm frágiles y de rápida degradación específicamente al endometrio utilizando LNP y, en caso afirmativo, qué condiciones podrían mejorarse.

Dado que el ARNm se degrada fácilmente por sí solo y las células vivas contienen enzimas que buscan y degradan activamente el ARNm desnudo, los investigadores utilizaron un sistema de administración de LNP para proteger y transportar el código de ARNm de una proteína inmunitaria llamada factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Se cree que el GM-CSF mejora la adhesión embrionaria al aumentar el grosor del endometrio. Sin embargo, aunque la proteína GM-CSF recombinante se puede fabricar fácilmente en grandes cantidades a partir de colonias bacterianas, su corta vida media proteica y su potencial de distribución fuera del objetivo han limitado su aplicación terapéutica.

En su primer conjunto de experimentos, el equipo de investigación administró ARNm de GM-CSF al endometrio del ratón mediante una infusión intrauterina, un método mínimamente invasivo utilizado para administrar embriones y terapias en la TRA, y observó que las LNP de ARNm convencionales se extendieron más allá de su sitio de administración inicial, lo que provocó toxicidad hepática y esplénica.

Para reducir el riesgo de administración de ARNm fuera del objetivo, los investigadores decoraron sus LNP con un péptido, un tipo de proteína pequeña, llamado RGD (arginilglicilaspártico). El RGD se une a las integrinas, también conocidas como proteínas de superficie celular, que se expresan en el endometrio durante la ventana de implantación (VI), un período en el que el tejido es receptivo a los embriones. La modificación de las LNP de ARNm ayudó a garantizar que el tratamiento se dirigiera con precisión al endometrio, mejoró los beneficios terapéuticos esperados del GM-CSF y minimizó los efectos secundarios cuando se infundió durante la VI.

Después de infundir a los ratones con su LNP de ARNm adaptado, los investigadores descubrieron que la expresión de la proteína GM-CSF en el endometrio del ratón se mantuvo alta hasta por 24 horas, y fue casi tres veces mayor a las ocho horas en comparación con los individuos que recibieron la infusión de proteína GM-CSF recombinante. Los niveles de proteína GM-CSF también fueron sesenta veces más bajos en la sangre de los ratones que recibieron la LNP de ARNm en comparación con el grupo de proteínas recombinantes, lo que indica un perfil de seguridad mejorado y un riesgo reducido de toxicidad orgánica no intencionada.

“Si bien el ciclo menstrual humano es inusual en comparación con el de los ratones y otros mamíferos, la ventana de implantación es un proceso que se comparte y es comparable entre ratones y humanos”, afirma la Dra. Ensign. “Por lo tanto, esperamos que nuestros hallazgos se traduzcan a otros sistemas modelo también”.

Utilizando el mismo tratamiento con LNP de ARNm adaptado en un modelo de ratón de lesión endometrial que imitaba las alteraciones estructurales que reducen la fertilidad del endometrio humano, los investigadores encontraron que la adhesión embrionaria se restauró a niveles comparables a los de los ratones sanos, mientras que los ratones no tratados mostraron un 67% menos de sitios de implantación en promedio. Además, en los ratones tratados, los investigadores no encontraron toxicidad en el útero ni en otros órganos del ratón.

En experimentos futuros, la Dra. Ensign y el Dr. Abbasi planean utilizar su sistema de administración de LNP para probar citocinas, hormonas de crecimiento y otras moléculas adicionales que podrían mejorar potencialmente la fertilidad. El grupo también cree que su sistema de administración de ARNm podría abordar otros trastornos endometriales, como la endometriosis y el cáncer de endometrio.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud (R01HD103124, R01HD108905), una subvención departamental sin restricciones de Research to Prevent Blindness, el Fondo de Innovación de Maryland a través del Fondo Dotado en Honor a Marcella E. Woll y el Premio Frontera de la Universidad Johns Hopkins.

Saed Abbasi, Justin Hanes y Laura M. Ensign son inventores de una solicitud de patente (PCT/US2025/043687) presentada por la Universidad Johns Hopkins, que está relacionada con el estudio. Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.

Otros investigadores de Johns Hopkins que contribuyeron a este estudio incluyen a Marina Better, Kimberly Bockley, Emily Chen, Charles Eberhart, Hongyu Feng, Justin Hanes, Neomi Jerry, Jordan Miller, Jairo Ortiz y James H. Segars.