Resistencia a rezatapopt: Nuevas mutaciones en TP53 identificadas

Las mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 son una causa común de cáncer, lo que convierte a la proteína alterada en un objetivo atractivo para terapias. Entre ellas, la mutación Y220C es la novena más frecuente y crea una pequeña hendidura en la proteína mutante que no está presente en la conformación de tipo salvaje. Esta cavidad susceptible a fármacos ha llevado al desarrollo de moléculas pequeñas como rezatapopt, diseñadas para restaurar p53 y reactivar su función normal como supresor de tumores. Rezatapopt ha mostrado una eficacia prometedora en estudios iniciales, pero, como ocurre con la mayoría de las terapias dirigidas, los pacientes pueden eventualmente desarrollar resistencia al tratamiento.

Un nuevo estudio de investigadores de Mass General Brigham identifica las mutaciones que impulsan la resistencia clínica al tratamiento con rezatapopt. Los investigadores analizaron muestras de pacientes que desarrollaron resistencia a este fármaco y validaron los mecanismos subyacentes mediante experimentos preclínicos, sugiriendo un camino a seguir para superar la resistencia. Los resultados se publican en Cancer Discovery.

Nuestros hallazgos establecen una base molecular para comprender por qué los pacientes tratados con rezatapopt pueden experimentar un fracaso terapéutico y proporcionan la primera evidencia clínica de que las mutaciones secundarias TP53 «on-target» pueden conducir a una resistencia adquirida. Este trabajo nos impulsa a investigar más a fondo si los agentes de nueva generación o las terapias combinadas pueden superar o retrasar la aparición de la resistencia.

Ferran Fece de la Cruz, PhD, primer autor, instructor del Krantz Family Center for Cancer Research, Mass General Brigham Cancer Institute

Para obtener información más detallada, los investigadores examinaron muestras de sangre y tumor de dos pacientes inscritos en el ensayo clínico PYNNACLE, que está evaluando rezatapopt en participantes con tumores sólidos metastásicos con una mutación Y220C. Los pacientes, cada uno con diferentes tipos de tumores sólidos, respondieron inicialmente al tratamiento, pero finalmente se volvieron resistentes al fármaco. Los análisis genéticos del ADN tumoral revelaron varias mutaciones nuevas de TP53 que surgieron durante el tratamiento, incluyendo casi 100 mutaciones nuevas en la muestra de uno de los pacientes.

Para caracterizar cómo estas nuevas mutaciones condujeron a la insensibilidad a los fármacos, el equipo de investigación las expresó junto con Y220C en células cancerosas cultivadas. Los investigadores encontraron que las mutaciones adquiridas se dividieron en dos categorías principales: aquellas que alteraron la actividad transcripcional de p53 y, por lo tanto, perjudicaron su función, y otras que potencialmente alteraron la cavidad Y220C e interrumpieron la unión de rezatapopt.

Los autores señalan que la primera clase de mutaciones es más probable que cause una resistencia universal a los fármacos a todos los agentes dentro de esta clase terapéutica, mientras que la segunda puede ser más específica del fármaco y superarse con estrategias mejoradas, como reactivadores de Y220C de nueva generación con un modo de acción distinto. Se necesitan más estudios que involucren cohortes más amplias para evaluar los diferentes tipos de resistencia adquirida a los fármacos.