ABCA1: Clave para Potenciar la Inmunoterapia contra el Cáncer de Mama

En los últimos años, la investigación del cáncer ha logrado avances importantes gracias al uso del sistema inmunológico del cuerpo para combatir la enfermedad. Uno de los enfoques más prometedores, conocido como bloqueo de puntos de control inmunitario, funciona liberando los “frenos” moleculares de las células T. Esto les permite reconocer y atacar mejor las células cancerosas. Si bien estas terapias pueden ser muy efectivas para algunos pacientes, muchos tumores sólidos, incluido la mayoría de las formas de cáncer de mama, permanecen en gran medida sin verse afectados. Erik Nelson, codirector del Programa del Centro Oncológico de Illinois (CCIL), y su grupo de investigación están trabajando para comprender por qué estos tratamientos fallan.

Se ha relacionado durante mucho tiempo la elevación de las concentraciones de colesterol en sangre con los resultados del cáncer. En un nuevo estudio, encontraron que una proteína llamada ABCA1 participa en el transporte de colesterol fuera de un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago, y al hacerlo, las cambia a un modo de “ataque al cáncer”.

Las terapias basadas en el sistema inmunológico han revolucionado la forma en que podemos tratar el cáncer, básicamente quitando los frenos a un tipo de célula inmunitaria llamada células T para que puedan atacar el cáncer. Si bien este enfoque funciona bien para algunos pacientes, muchos tumores sólidos, llamados así, no responden o desarrollan mecanismos de resistencia.

Erik Nelson, Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, Champaign

El equipo de Nelson comenzó a buscar más allá de las células T para tratar de comprender por qué los tumores sólidos no responden a los tratamientos tradicionales. Se centraron en las células inmunitarias mieloides, particularmente los macrófagos, que son abundantes en muchos tumores sólidos y desempeñan un papel importante en la configuración del entorno tumoral.

“Aquí, encontramos que ABCA1, que es una proteína que transporta el colesterol desde el interior de la célula hacia el exterior, desempeña un papel importante en la dirección de cómo se comportan las células mieloides, específicamente los macrófagos”, dijo Nelson. “Cuando modificamos genéticamente los macrófagos para que expresen más ABCA1, se vuelven mucho mejores para combatir el cáncer y apoyar al otro tipo de célula inmunitaria, las células T”.

Los bloqueadores de puntos de control inmunitario están actualmente aprobados para solo un subtipo de cáncer de mama, e incluso entre esos pacientes, solo alrededor de un cuarto responde al tratamiento. Una de las razones, creen los investigadores, es la influencia de las células mieloides en el entorno tumoral. Estas células pueden suprimir la actividad inmunitaria, promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que alimentan los tumores y limitar la eficacia de la inmunoterapia.

Para comprender la importancia de ABCA1 en la respuesta inmunitaria, el equipo probó qué sucede cuando las células mieloides carecen por completo de ABCA1.

“A continuación, utilizamos ratones que fueron modificados genéticamente para que sus células mieloides no expresaran ABCA1”, dijo Nelson. “Los tumores crecieron más rápido en estos ratones y, quizás lo más importante, las terapias basadas en el sistema inmunológico no lograron controlar los tumores en estos ratones”.

Los investigadores también encontraron evidencia sólida de que estos mecanismos son importantes en los humanos. En muestras de tumores de pacientes, niveles más altos de ABCA1 en las células inmunitarias mieloides se asociaron con un mayor número de células T que matan el cáncer y mejores resultados para las pacientes con cáncer de mama.

“Esto nos dice que lo que estamos viendo en el laboratorio es relevante para los pacientes con cáncer”, dijo Nelson. “Nos da confianza en que atacar a ABCA1 podría ser una nueva estrategia significativa para la inmunoterapia contra el cáncer”.

De cara al futuro, el equipo de Nelson ahora se centra en desarrollar formas de aumentar la actividad de ABCA1 específicamente en los macrófagos asociados al tumor y probar si estos enfoques se pueden combinar con las terapias inmunitarias existentes.

“Nuestro objetivo final es inducir una respuesta inmunitaria en tumores que antes no respondían a la inmunoterapia”, dijo Nelson. “El sistema inmunológico tiene la capacidad de erradicar el cáncer. Solo necesitamos descubrir dónde están todos los frenos y cómo liberarlos de forma segura”.