Esquizofrenia: Disfunción del sistema glinfático podría ser factor de riesgo.

¿Cómo podemos explicar el inicio de los síntomas psicóticos característicos de la esquizofrenia? A pesar de su impacto importante y, a menudo, irreversible en las capacidades intelectuales y la autonomía, los mecanismos biológicos que preceden a su aparición siguen siendo poco conocidos. Un equipo del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina y del Centro Synapsy para la Investigación en Neurociencia de la Salud Mental de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ofrece una nueva perspectiva sobre esta cuestión. Una disfunción temprana del sistema glinfático, la red responsable de eliminar los residuos del cerebro, podría ser un factor clave de vulnerabilidad. Esta investigación ha sido publicada en Biological Psychiatry: Global Open Science.

Las alucinaciones y las delirios son algunos de los síntomas psicóticos característicos de los trastornos del espectro de la esquizofrenia, que también pueden acompañarse de aislamiento social y deterioro cognitivo. Estos trastornos, considerados de desarrollo neuropsiquiátrico, suelen manifestarse durante la adolescencia o la edad adulta temprana y tienen una prevalencia estimada del 0,5-3% en la población general.

El hipocampo, una región cerebral notablemente implicada en la memoria y la cognición, se sabe que desempeña un papel importante en la aparición de estas manifestaciones clínicas. Un primer episodio psicótico, que a menudo marca el inicio de la esquizofrenia, puede ir acompañado de un declive de las funciones cognitivas. Comprender las vulnerabilidades cerebrales presentes antes del inicio clínico es, por lo tanto, crucial para prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas, especialmente en personas en riesgo.

¿Está implicado el sistema de limpieza del cerebro?

El equipo de investigación de la UNIGE se centró en el síndrome de deleción 22q11.2, una condición genética asociada con un riesgo del 30-40% de desarrollar síntomas psicóticos. Esta microdeleción incluye genes implicados en la integridad del sistema glinfático, que actúa como un sistema de eliminación de residuos cerebrales. Elimina los residuos metabólicos, las moléculas inflamatorias y el exceso de neurotransmisores a través de la circulación del líquido cefalorraquídeo y sus intercambios con el líquido intersticial que rodea a las células cerebrales. Este sistema de drenaje cerebral puede promover la inflamación y la neurotoxicidad cuando no funciona correctamente. Ambos fenómenos se sospecha que promueven la aparición de síntomas psicóticos.

Una vulnerabilidad del desarrollo neuropsiquiátrico

El equipo analizó una cohorte de individuos con el síndrome de deleción 22q11.2 que fueron seguidos desde la infancia hasta la edad adulta y los comparó con individuos sanos. Los datos de imagen longitudinales, que se recopilaron por primera vez hace más de veinticinco años, se reanalizaron utilizando nuevas técnicas que fueron optimizadas y automatizadas por el equipo. Dentro del grupo 22q11.2, un subgrupo desarrolló síntomas psicóticos durante el seguimiento, lo que permitió la identificación de trayectorias de desarrollo neuropsiquiátrico distintas. Utilizando una metodología específica aplicada a una técnica de resonancia magnética de difusión —que mide la difusión de las moléculas de agua en el cerebro—, el equipo pudo estimar indirectamente la función del sistema glinfático.

Los investigadores observaron que el sistema de limpieza del cerebro estaba significativamente alterado en los individuos que portaban la deleción 22q11.2, y ya en la infancia. Además, si bien la eficiencia del sistema glinfático normalmente aumenta durante el desarrollo, esta progresión no se observó en un subgrupo de participantes con la deleción 22q11.2 que desarrollaron síntomas psicóticos. “Esta trayectoria atípica sugiere que una vulnerabilidad resultante de una interacción entre factores biológicos y ambientales está presente mucho antes del inicio de los síntomas”, explica Alessandro Pascucci, primer autor del estudio, estudiante de doctorado del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina y del Centro Synapsy de la UNIGE, y médico residente en psiquiatría infantil de la Fondation Pôle Autisme.

Los investigadores también midieron el equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias en el hipocampo estudiando dos tipos de neurotransmisores: el glutamato, que estimula la actividad neuronal, y el GABA, que la inhibe. Cuanto menor sea la eficiencia del sistema de limpieza del cerebro, más pronunciado será este desequilibrio. “La excitación excesiva puede ser tóxica para las neuronas y contribuir a las alteraciones en ciertas regiones del cerebro que son particularmente vulnerables y están implicadas en la psicosis, como el hipocampo. Nuestros resultados sugieren un vínculo entre la disfunción del sistema glinfático, los mecanismos de neurotoxicidad y la psicosis”, afirma el clínico-investigador.

¿Hacia una intervención temprana?

Estos resultados sugieren que un sistema glinfático deteriorado podría hacer que el cerebro sea más vulnerable al inicio de la psicosis, posiblemente a través de la inflamación o la excitación neuronal excesiva. Los próximos pasos consistirán en analizar los vínculos entre la inflamación periférica, observable en la sangre, la calidad del sueño, que se sabe que influye en la función del sistema glinfático, y el inicio de la psicosis.

Identificar estos factores predictivos modificables podría allanar el camino para estrategias para retrasar o incluso prevenir un primer episodio psicótico.

Stephan Eliez, profesor titular, Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina y del Centro Synapsy de la UNIGE, y director de la Fondation Pôle Autisme