El peor patrón de invasión (WPOI) es un indicador pronóstico histológico clave en el carcinoma de células escamosas oral (CCEOC), sin embargo, los mecanismos subyacentes que impulsan un WPOI elevado aún no se comprenden completamente. Investigadores han descubierto que los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) y su factor secretado, la serglicina (SRGN), están implicados en la progresión tumoral, pero la regulación de la secreción de SRGN en el microambiente tumoral hipóxico era hasta ahora desconocida.
Un estudio reciente, basado en la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) realizada en seis muestras de CCEOC, ha identificado subgrupos de FAC y sus perfiles de expresión génica característicos. Los resultados revelaron un enriquecimiento significativo de FAC, particularmente una subpoblación myCAF que expresa SRGN, en tejidos de CCEOC con un WPOI alto (4-5).
Bajo condiciones de hipoxia, los FAC modifican la vía de secreción de SRGN, pasando del camino convencional ER-Golgi a una vía de secreción autócrina no convencional. Este proceso depende de la formación de autofagosomas, pero es independiente de la degradación lisosomal. La SRGN secretada interactúa directamente con la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2) y la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) en la matriz extracelular (MEC), potenciando la remodelación de la MEC y la invasión y migración del CCEOC.
Experimentos in vivo demostraron que la ablación genética de SRGN en los FAC o la inhibición farmacológica de la autofagia suprimieron significativamente el crecimiento tumoral, inhibieron la degradación del colágeno I y restauraron la expresión de E-cadherina. Estos hallazgos sugieren que la hipoxia induce a los FAC a secretar SRGN a través de la autofagia secretora, un mecanismo novedoso que impulsa la remodelación de la MEC y promueve la invasión del CCEOC, manifestándose histológicamente como un WPOI elevado.
En conclusión, el estudio identifica un nuevo eje SRGN-MMP2/9 que podría ser un objetivo terapéutico prometedor para el CCEOC agresivo. Dirigirse a la autofagia secretora o a la SRGN podría representar una estrategia eficaz para combatir esta enfermedad.
Puntos clave: En condiciones de normoxia, la SRGN entra en la vía secretora convencional a través del retículo endoplásmico (RE) y el aparato de Golgi para su liberación extracelular. Bajo hipoxia, los niveles elevados de autofagia en los FAC facilitan la liberación de SRGN en la MEC a través de la fusión de la membrana plasmática mediada por la autofagia secretora. Dentro de la MEC, la SRGN interactúa con MMP2 y MMP9, mejorando la remodelación de la MEC y la invasión del CCEOC.
Palabras clave: Remodelación de la MEC; fibroblastos asociados al cáncer; autofagia secretora; serglicina.
