Investigadores de Cleveland Clinic Research han identificado factores predictivos diferenciados de respuesta o resistencia a distintos tipos de terapias con células CAR-T (receptor de antígeno quimérico) en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B refractario o recidivante, lo que podría conducir a una mejor personalización del tratamiento.
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Si bien la terapia con células CAR-T dirigidas a CD19 ha revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer de sangre, menos del 40% de los pacientes experimentan una remisión a largo plazo.
Parámetros posteriores a la infusión, como la persistencia de las células CAR-T, ciertas fenotipos, la carga tumoral y el microambiente inmunitario, se correlacionan con la eficacia de las células CAR-T, pero hasta ahora no se han identificado biomarcadores fiables basales o pre-linfodepleción para predecir la respuesta clínica.
Relevancia de firmas proteicas únicas
Un nuevo estudio presentado en la reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) demuestra que firmas proteicas plasmáticas e inmunitarias basales distintas pueden predecir la respuesta y la resistencia a las células CAR-T diseñadas con 4-1BB, una molécula de señalización que activa la célula T después de unirse a la célula tumoral.
Es importante destacar que estos biomarcadores difieren de los predictores de respuesta a las células CAR-T fabricadas con una molécula de señalización diferente, CD28. Algunos de estos predictores también se identificaron en un estudio independiente presentado en la reunión de ASH.
Esta distinción es relevante, ya que los productos CAR-T disponibles actualmente para el linfoma no Hodgkin de células B difieren en las moléculas de activación utilizadas en sus procesos de fabricación. Axicabtagene ciloleucel incorpora un dominio costimulatorio CD28, mientras que tisagenlecleucel y lisocabtagenemaraleucel están diseñados utilizando un dominio costimulatorio 4-1BB.
En general, CD28 proporciona una activación más fuerte y rápida, lo que conduce a una proliferación rápida pero con una toxicidad ligeramente mayor, mientras que 4-1BB es más lento y proporciona células CAR-T más duraderas y resistentes con menor toxicidad. La elección de qué producto utilizar en un paciente determinado se basa actualmente en estas propiedades, junto con las características clínicas.
“Confirmamos que un subconjunto particular de células T presente en el material de partida es muy importante para el resultado terapéutico. Esto sugiere que podemos preseleccionar las células que se predice que impulsarán la respuesta. Podemos aislarlas y mejorar las respuestas”, afirmó el investigador principal J. Joseph Melenhorst, PhD, Director del Programa de Terapia Celular e Ingeniería Inmunitaria y Profesor de la Facultad de Medicina Lerner de Cleveland Clinic.
Variación en los predictores de respuesta entre diferentes productos CAR T
“Hasta ahora, no estaba claro que las razones para el fracaso o la respuesta a la terapia con células CAR-T difieran entre los diferentes tipos de células CAR-T”, explica el co-investigador del estudio Paolo Caimi, MD, Director Asociado de Trasplante de Médula Ósea para Terapia Celular. “En el futuro, esperamos utilizar esta información para ayudar a personalizar mejor la elección del tratamiento para un paciente determinado”.
En un ensayo clínico de fase 1, 26 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B refractario o recidivante recibieron células CAR-T CD19 fabricadas utilizando 4-1BB. De estos, 19 pacientes lograron una remisión completa a los seis meses, mientras que tres lograron una remisión parcial. Los respondedores mostraron una frecuencia significativamente mayor de células T de memoria temprana, mientras que los no respondedores tenían proporciones más altas de células T de memoria efectoras y células T efectoras terminales.
Coherente con hallazgos previos en leucemia linfoblástica aguda de células B, las células T con función tipo 2 estaban significativamente enriquecidas en los respondedores. Este fue el primer hallazgo de este tipo en el linfoma no Hodgkin.
Al mismo tiempo, las células T reguladoras se redujeron en los no respondedores. El análisis proteómico basal y post-infusión también identificó diferencias en los respondedores y los no respondedores.
En un estudio separado que involucró a 60 pacientes con linfoma de células B grandes, altamente pretratados, recibieron axicabtagene ciloleucel. A los seis meses, la tasa de respuesta general fue del 56,7% y la tasa de remisión completa fue del 57,6%. Se encontró que una firma específica de células T centrales de memoria CD8+ preexistente predecía fuertemente la resistencia a la terapia CAR-T basada en CD28 en el linfoma no Hodgkin, contradiciendo la idea previa de que las células T de memoria siempre son beneficiosas en la terapia CAR-T.
En los no respondedores, las células T CD8+ pre-infusión muestran polarización tipo 2, que se cree que refleja una adaptación impulsada por el tumor que perjudica la citotoxicidad. Esto contrasta con los hallazgos previos del grupo en el producto CAR-T basado en 4-1BB tisagenlecleucel en leucemias, donde la función de memoria y las células CAR-T tipo 2 son necesarias para eficacia a largo plazo y persistencia.
“Los biomarcadores no podrían ser más diferentes entre los dos tipos de CAR-T”, afirma el Dr. Melenhorst. “Ahora creemos que la identificación temprana de estos fenotipos en la leucaféresis puede permitir una mejor estratificación de los pacientes y guiar el uso de productos alternativos para maximizar el éxito terapéutico”.
Bajo el liderazgo del Dr. Melenhorst, Cleveland Clinic Research está estableciendo ahora un centro de fabricación de punto de atención interno para la terapia con células CAR-T. El centro ha sido aprobado para construir una instalación de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) requerida para el desarrollo y procesamiento de productos celulares, que se utilizará en futuros ensayos clínicos. “Nuestro próximo paso es utilizar nuestros hallazgos para producir células CAR-T más eficaces”, afirma el Dr. Melenhorst.
