Una investigación llevada a cabo en la Universidad de Harvard, con apoyo de FAPESP, ha identificado un conjunto de metabolitos que viajan desde el intestino hasta el hígado y, posteriormente, al corazón, distribuyéndose por todo el cuerpo. Estos compuestos parecen influir en el funcionamiento de las vías metabólicas en el hígado y en la sensibilidad del organismo a la insulina. Los hallazgos sugieren nuevas estrategias potenciales para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2. El estudio fue publicado en la revista Cell Metabolism.
“La vena porta hepática drena gran parte de la sangre del intestino al hígado. Por lo tanto, es el primer lugar en recibir los productos del microbioma intestinal. En el hígado, estos metabolitos pueden ser conjugados, transformados o eliminados, y luego ingresar a la circulación sistémica”, explica Vitor Rosetto Muñoz, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en la Escuela de Educación Física y Deportes de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (EEFERP-USP) en Brasil.
“Al analizar la sangre que sale del intestino y la sangre periférica que circula por todo el cuerpo, pudimos observar con mayor precisión el enriquecimiento de estos metabolitos derivados del microbioma intestinal en cada ubicación y, en consecuencia, cómo pueden modificar el metabolismo hepático y la salud metabólica”, añade Muñoz. Realizó este trabajo durante una beca en el Joslin Diabetes Center de la Facultad de Medicina de Harvard en Estados Unidos, con el apoyo de una beca de FAPESP y bajo la supervisión del investigador Carl Ronald Kahn.
Diversidad del Microbioma Intestinal y Riesgo de Enfermedades Metabólicas
En los últimos años, los científicos han reconocido cada vez más que el microbioma intestinal actúa como un vínculo clave entre la genética, los factores ambientales y el desarrollo de trastornos metabólicos. Los estudios han demostrado que las personas y los animales con obesidad, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina a menudo tienen composiciones microbianas intestinales distintas en comparación con aquellos que no padecen estas afecciones.
Sin embargo, los investigadores aún tienen dificultades para determinar qué bacterias o productos microbianos específicos impulsan estas diferencias o cómo interactúan con los tejidos intestinales. Para explorar esta cuestión, el estudio recientemente publicado examinó los metabolitos en la sangre de ratones que variaban en su susceptibilidad a la obesidad y la diabetes. Se tomaron muestras de la vena porta hepática, que transporta la sangre desde el intestino hasta el hígado, y de la sangre periférica, que viaja desde el hígado hasta el corazón antes de circular por todo el cuerpo.
“Normalmente, los estudios tienden a analizar los metabolitos presentes en las heces o en la sangre periférica, pero no reflejan con precisión lo que llega primero al tejido hepático, que es un órgano metabólico importante relacionado con diferentes enfermedades”, señala el investigador.
Efectos Ambientales y Genéticos en los Perfiles de Metabolitos
En ratones sanos, el equipo detectó 111 metabolitos enriquecidos en la vena porta hepática y 74 en la sangre periférica. Cuando a ratones genéticamente predispuestos a la obesidad y la diabetes tipo 2 se les alimentó con una dieta hiperlipidémica (rica en grasas), el número de metabolitos enriquecidos en la vena porta hepática disminuyó de 111 a 48. Este hallazgo indica que los factores ambientales, como la dieta, pueden influir fuertemente en la distribución de estos compuestos.
Los perfiles de metabolitos en estos ratones susceptibles también difirieron de los observados en una cepa de ratones naturalmente resistente al síndrome metabólico. Este contraste sugiere que el origen genético juega un papel central en la configuración de qué metabolitos aparecen en la vena porta hepática.
“Esto demuestra que tanto el ambiente como la genética del huésped pueden interactuar de maneras complejas con el microbioma intestinal. Como resultado de estas interacciones, diferentes combinaciones de metabolitos pueden ser enviadas al hígado y posteriormente a la circulación periférica. Estos metabolitos probablemente desempeñan un papel importante en la mediación de las condiciones que conducen a la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico”, afirma Muñoz.
Pruebas de Disrupción del Microbioma y Efectos de los Metabolitos
Para identificar qué bacterias y subproductos microbianos contribuyen a estos patrones de metabolitos, los investigadores trataron a ratones susceptibles a la obesidad y la diabetes con un antibiótico diseñado para atacar a microorganismos intestinales específicos. Como se esperaba, el tratamiento alteró el microbioma y cambió el equilibrio de los metabolitos tanto en la sangre periférica como en la vena porta hepática.
Uno de los resultados fue un aumento en metabolitos como el mesaconato, que participa en el ciclo de Krebs, una vía fundamental de producción de energía en las células.
Utilizando esta información, los científicos expusieron a hepatocitos (células hepáticas) a mesaconato y sus isómeros, que son compuestos químicos con la misma fórmula molecular pero diferentes estructuras. Los tratamientos mejoraron la señalización de la insulina y regularon los genes involucrados en la acumulación de grasa hepática (lipogénesis) y la oxidación de ácidos grasos, ambos procesos cruciales para mantener la salud metabólica.
“Por lo tanto, los metabolitos que se encuentran en la sangre de estos dos sitios desempeñan un papel importante en la mediación de los efectos del microbioma en el metabolismo hepático y en la patogénesis de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, que está relacionada con el consumo de una dieta alta en grasas”, concluye Muñoz.
Próximos Pasos en el Mapeo de las Vías Metabólicas Impulsadas por el Microbioma
Los científicos ahora tienen como objetivo caracterizar cada metabolito en mayor detalle y determinar cómo se producen. Esta comprensión más profunda de las influencias microbianas en el metabolismo podría eventualmente conducir a la identificación de moléculas que podrían servir como nuevas opciones terapéuticas para las enfermedades metabólicas.
