Netrin-1: Nueva esperanza contra la hepatitis B | Bloquea la entrada del virus

El virus de la hepatitis B (VHB) infecta a más de 250 millones de personas en todo el mundo y puede provocar enfermedades hepáticas crónicas y cáncer de hígado. Las terapias antivirales actuales suprimen la replicación viral, pero no eliminan el virus, lo que destaca la urgente necesidad de nuevas estrategias para bloquear la entrada del VHB en las células del hígado.

Netrin-1, una proteína laminina secretada, está siendo reconocida cada vez más no solo por sus funciones establecidas en la guía neuronal y la regulación inmunitaria, sino también por sus posibles funciones en la patogénesis viral.

Descubrimiento de las propiedades antivirales de Netrin-1

En estudios previos, los investigadores, afiliados a la Universidad de Kanazawa, identificaron la lipasa endotelial (LIPG) como un factor huésped que facilita la unión del virus de la hepatitis B a los hepatocitos a través de proteoglicanos de heparán sulfato (PGHS) y/o el transportador de co-transporte de taurocolato de sodio (NTCP).

Utilizando un cribado basado en LIPG, el equipo identificó a Netrin-1 como una proteína interactuante con LIPG. Péptidos sintéticos derivados de las secuencias de Netrin-1 exhibieron una potente actividad anti-VHB. En hepatocitos humanos primarios, Netrin-1 inhibió eficazmente la infección por VHB y, en células HepG2-NTCP-YFP, suprimió tanto la unión como la internalización viral.

Mecanismos de acción de Netrin-1

A nivel mecanicista, los estudios revelaron que Netrin-1 se une a LIPG a través de motivos de unión a heparina en sus dominios V y C, interrumpiendo la interacción de LIPG con los PGHS y LIPG con el VHB. Además, Netrin-1 interactúa con el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), previniendo la formación del complejo NTCP-EGFR e inhibiendo la dimerización y fosforilación de EGFR, independientemente de los PGHS.

Experimentos in vivo utilizando ratones quiméricos de hepatocitos humanizados demostraron que la Netrin-1 recombinante suprime la infección por VHB. Estos hallazgos establecen a Netrin-1 como un factor huésped multifuncional que interfiere con múltiples pasos de la entrada del VHB, destacando su potencial como una nueva estrategia terapéutica para la infección por VHB y la hepatitis B crónica.

El profesor Masao Honda de la Universidad de Kanazawa, el autor correspondiente del artículo publicado en PLOS Pathogens, afirma: “Nuestro estudio revela un papel previamente desconocido de Netrin-1 en el bloqueo de la entrada del virus de la hepatitis B en los hepatocitos al interferir tanto con la unión como con la internalización viral. Esperamos que este trabajo inspire más investigaciones sobre factores huésped multifuncionales que puedan aprovecharse para combatir las infecciones virales”.