Nivegacetor: Modulador de γ-secretasa reduce Aβ42 en portadores de PSEN1 E280A

19 Dec 2025

Los anticuerpos anti-amiloide pueden raspar las placas depositadas en el cerebro, pero ¿qué pasaría si pudiéramos cerrar el grifo tóxico por completo? Aquí entran en juego los moduladores de γ-secretasa. Estos fármacos de molécula pequeña se unen a su objetivo transmembrana, la γ-secretasa, e instruyen a esta para que escinda la proteína precursora amiloide (APP) en péptidos Aβ más cortos que son menos propensos a la agregación. En la CTAD de este año, celebrada del 1 al 4 de diciembre en San Diego, Rosanna Tortelli, de Hoffmann-La Roche en Basilea, Suiza, compartió los últimos datos de un estudio de Fase 1b que prueba nivegacetor, el modulador de GSM de segunda generación de su compañía, en personas portadoras de la mutación PSEN1 E280A. Esta mutación debilita la unión de la APP a la presenilina, el núcleo catalítico de la γ-secretasa, lo que resulta en la generación de especies Aβ42 más patógenas.

“Estos son los primeros datos que muestran en humanos que el nivegacetor está actuando sobre una γ-secretasa mutada de una manera comparable a la del tipo salvaje”, declaró Tortelli a Alzforum.

En 2021, Roche inició un ensayo de Fase 1 de nivegacetor—también conocido como RG6289—en 127 voluntarios sanos y, de hecho, el fármaco impulsó la producción hacia Aβ37 y Aβ38, eliminando prácticamente los péptidos patógenos Aβ40 y Aβ42 (Noticias de la conferencia de noviembre de 2023; Resumen). El fármaco no interfirió con el procesamiento de los muchos otros sustratos de la γ-secretasa, un efecto secundario que había hundido las perspectivas de varios inhibidores de la γ-secretasa en el pasado (Noticias de diciembre de 2012; Noticias de la conferencia de abril de 2011; Noticias de agosto de 2010; Noticias de julio de 2025).

Estos resultados llevaron al nivegacetor a la Fase 2 en 2024, convirtiéndolo en el primer—y hasta ahora único—fármaco de su clase en llegar tan lejos. “Otros habían sido probados por BMS, Pfizer y biotecnológicas más pequeñas, pero la toxicidad preclínica detuvo esos programas antes de que pudieran avanzar”, dijo Robert Alexander, coautor de Tortelli e investigador de ensayos clínicos en el Banner Alzheimer’s Institute, a Alzforum. Un estudio en curso está programado para finalizar a finales de 2026 (Presentación AD/PD 2024; clinicaltrials.gov). Se han inscrito 256 personas de entre 60 y 85 años que tienen amiloide cerebral según PET y que van desde cognitivamente sanos hasta deterioro cognitivo leve.

Hasta ahora todo va bien, pero ¿funcionarán los moduladores de γ-secretasa en personas con mutaciones autosómicas dominantes de la enfermedad de Alzheimer como PSEN1 E280A, donde el componente catalítico de la enzima está mutado? También conocido como la cohorte Paisa en referencia a la región colombiana de donde provienen, este grupo tiende a desarrollar problemas de memoria a los 40 años.

“Queríamos ver cómo afecta el fármaco específicamente a los portadores de la mutación PSEN1, porque en estos individuos la relación entre fragmentos amiloides cortos y largos ya es más baja”, explicó Alexander a Alzforum. Cuanto más tiempo esté unida la presenilina a la APP, más puede recortar el fragmento Aβ, por lo que las interacciones más débiles en los portadores de la mutación PSEN1 generan más péptidos más largos, añadió.

Tortelli y sus colegas reclutaron a 20 miembros de la ascendencia Paisa de entre 18 y 25 años. Quince de ellos portan la mutación PSEN1 E280A. Asignaron a los participantes a una de tres dosis crecientes—70, 120 o 230 mg—que tomaron diariamente durante una semana. Se recogieron muestras de plasma del día 1 al día 10 para capturar la farmacocinética (PK) durante y justo después del tratamiento, mientras que el LCR se obtuvo al inicio y después de la administración para evaluar la participación del objetivo y los cambios en el procesamiento de la APP, o la farmacodinámica (PD, imagen a continuación).

El nivegacetor produjo un cambio dependiente de la dosis en el procesamiento de Aβ tanto en plasma como en LCR, disminuyendo la concentración de péptidos más largos y aumentando la de los más cortos. Estos cambios fueron consistentes en las cohortes de dosis crecientes y similares a los observados en los no portadores, lo que confirmó una sólida participación del objetivo y estableció una fuerte relación PK/PD, dijo Tortelli a la audiencia.

En los portadores de Paisa que recibieron la dosis más alta, los niveles de Aβ42 disminuyeron un 72 por ciento en plasma y un 53 por ciento en LCR. Por el contrario, las concentraciones de Aβ37 y Aβ38 en LCR aumentaron un 401 y un 58 por ciento, respectivamente.

Como era de esperar en un ensayo tan breve, los biomarcadores posteriores como el phospho-tau217, GFAP, TREM2, YKL40, neurogranin y NfL no cambiaron con respecto al valor inicial, señalaron los autores. “Dado el lento progreso natural de la enfermedad de Alzheimer y la acumulación de amiloide, pueden ser necesarios varios meses hasta que se produzcan cambios en los biomarcadores posteriores”, escribió Tortelli a Alzforum.

Dado que el nivegacetor ralentiza la acumulación de placas, puede funcionar mejor en personas cuya carga de placas sea baja cuando comienzan el tratamiento, dijo Tortelli a Alzforum. En línea con esta idea, Alexander también está liderando un próximo ensayo que evalúa el uso de nivegacetor en combinación con donanemab, el anticuerpo monoclonal anti-amiloide de Lilly.

“En Colombia, estamos tratando a portadores de mutaciones con donanemab hasta por 18 meses para reducir el amiloide cerebral, y luego estamos realizando un estudio factorial completo para probar el nivegacetor, el donanemab, la combinación y el placebo”, dijo Alexander a Alzforum. “El objetivo es ver qué enfoque mantiene mejor los niveles bajos de amiloide”. El ensayo comenzará a reclutar en enero de 2026.—Anna Bright

Anna Bright es estudiante de doctorado en la ciudad de Nueva York.