Un nuevo análisis de un ensayo de fase II sugiere que el agonista del receptor 2 de orexina (OX2R) llamado oveporexton podría mejorar los síntomas cognitivos asociados con la narcolepsia tipo 1 (NT1).
Según los resultados, el tratamiento oral con oveporexton mejoró la atención, la memoria y las funciones ejecutivas durante un período de 8 semanas, con efectos de magnitud moderada a grande, según el Dr. Brian Harel y sus colegas del Takeda Development Center Americas en Cambridge, Massachusetts.
«Estos hallazgos sientan una base sólida para el desarrollo de terapias farmacológicas que podrían aliviar los síntomas cognitivos asociados con la NT1», escribieron los investigadores en la revista JAMA Neurology.
Los síntomas cognitivos son comunes en la NT1, afectando a entre el 80% y el 90% de los adultos con dificultades para recordar, mantener la atención y procesar información. Además, entre el 30% y el 60% experimentan problemas para formular pensamientos y aprender cosas nuevas.
La narcolepsia tipo 1 se caracteriza por la pérdida de neuronas productoras de orexina en el cerebro, las cuales regulan la vigilia, el sueño y la atención a través de la activación de los receptores de orexina.
Estas neuronas de orexina se localizan principalmente en el hipotálamo lateral e inervan directamente neuronas en varias regiones cerebrales, incluyendo las del tronco encefálico, la corteza prefrontal y el hipocampo. Estudios en roedores han demostrado que las lesiones en estas áreas afectan no solo la excitación, sino también la atención, la memoria y las funciones ejecutivas. En adultos sanos, los antagonistas de los receptores de orexina empeoran estas mismas funciones cognitivas.
Los investigadores sugieren que los agonistas OX2R podrían actuar a través de regiones del cerebro medio y corticales para influir en la cognición en adultos con NT1. El estudio respalda esta hipótesis al demostrar que el tratamiento a largo plazo con oveporexton mejoró la atención, la memoria y las funciones ejecutivas en pacientes con NT1.
Estos resultados provienen de un análisis secundario del ensayo de fase II TAK-861-2001, cuyos resultados principales ya habían demostrado que oveporexton reducía la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía y la gravedad de la enfermedad, además de mejorar la calidad de vida. Ensayos aleatorizados de fase III posteriores confirmaron que oveporexton normalizó la vigilia en la mayoría de los pacientes con NT1.
El ensayo de fase II incluyó pruebas cognitivas en 112 participantes de entre 18 y 70 años diagnosticados con NT1 según los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño, tercera edición. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir oveporexton oral dos veces al día o un placebo, con dosis de 0.5/0.5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg, 7 mg/placebo, o placebo/placebo, durante 8 semanas.
Durante este período, se observó una mejora en el número de lapsos de atención en la Prueba de Vigilancia Psicomotora (cuanto mayor el número, peor la vigilancia) en los grupos tratados con oveporexton, con cambios ajustados por placebo de -10.77, -9.45, -8.60 y -8.69 (todos estadísticamente significativos). En la Prueba de Aprendizaje Asociativo Continuo de memoria, los cambios ajustados por placebo en el número de errores fueron de -22.52, -16.92, -15.51 y -17.59, también estadísticamente significativos.
En la Prueba de «One Back» de memoria de trabajo, utilizando estímulos de cartas, la velocidad de ejecución mejoró entre 0.05 y 0.07 unidades. En la Prueba de Sustitución Dígito Internacional para medir la velocidad de procesamiento, el número de respuestas correctas aumentó significativamente en todos los grupos excepto en el de dosis más baja, con incrementos de 7.33 a 11.82 en las dosis más altas.
Los investigadores señalan que, a medida que aumente el tamaño de las muestras en futuros ensayos clínicos, será posible determinar si el efecto de oveporexton sobre la cognición es directo o una consecuencia indirecta de la reducción de la somnolencia.
El estudio tuvo la limitación de incluir una población predominantemente blanca y sin información sobre el nivel educativo de los participantes, un factor que puede influir en las puntuaciones cognitivas.
