Un estudio publicado en la revista mBio en marzo de 2018 arroja luz sobre el mecanismo de acción del antiviral remdesivir (GS-5734) contra los coronavirus, incluyendo los que causan enfermedades graves en humanos como el SARS-CoV y el MERS-CoV. Los investigadores, liderados por un equipo internacional, demostraron que este fármaco —desarrollado originalmente para tratar el ébola— inhibe la replicación viral al interferir directamente con la polimerasa viral (nsp12), una enzima esencial para la copia del material genético del coronavirus.
Eficacia contra múltiples coronavirus
Los resultados confirmaron que el remdesivir es efectivo no solo contra el SARS-CoV y el MERS-CoV, sino también contra el virus de la hepatitis murina (MHV), un modelo experimental de coronavirus. En todos los casos, las concentraciones efectivas (EC50) fueron similares, lo que sugiere un potencial como tratamiento de amplio espectro contra estas infecciones.
Resistencia viral y el papel de la exorribonucleasa (ExoN)
Uno de los hallazgos más relevantes fue la identificación de mutaciones en la polimerasa viral que conferían resistencia al remdesivir. Al someter el MHV a pases sucesivos en presencia del fármaco, los científicos detectaron dos mutaciones puntuales en la proteína nsp12, ubicadas en residuos conservados en todos los coronavirus. Estas mutaciones redujeron la sensibilidad del virus al remdesivir hasta en un 5,6 veces, según las mediciones de EC50.
Sin embargo, los virus resistentes mostraron una menor capacidad competitiva frente al virus salvaje (tipo silvestre) cuando se los cultivó juntos sin la presencia del fármaco. Esto sugiere que, aunque la resistencia puede surgir, no sería sostenible en un contexto natural sin presión constante del tratamiento.
Además, el estudio reveló que un virus MHV modificado genéticamente para eliminar la actividad de la exorribonucleasa (ExoN) —una enzima que actúa como «corrector de pruebas» del ARN viral— se volvió significativamente más sensible al remdesivir. Esto indica que la ExoN, al reparar errores durante la replicación, podría dificultar la incorporación del fármaco al material genético viral, aunque el remdesivir logra superar esta barrera incluso en condiciones normales.
Implicaciones para el desarrollo clínico
Los autores concluyen que el remdesivir interfiere con la polimerasa viral incluso cuando la ExoN está activa, y que la resistencia observada podría superarse aumentando las dosis del fármaco hasta niveles no tóxicos. Estos resultados respaldan el potencial del remdesivir como terapéutica de amplio espectro contra coronavirus emergentes, incluyendo aquellos que podrían causar futuras pandemias.
El estudio también destaca la importancia de entender los mecanismos moleculares de los antivirales para optimizar su uso clínico. Aunque en 2018 aún no se había probado en humanos con COVID-19 —pandemia que estallaría años después—, estos hallazgos sentaron las bases para su posterior evaluación en ensayos clínicos durante la emergencia sanitaria global.
