La terapia con células CAR-T es una forma de tratamiento que utiliza las propias células inmunitarias del paciente para combatir el cáncer. La animación que se presenta a continuación ilustra el proceso de esta innovadora técnica.
La terapia con células CAR-T es una forma de tratamiento que utiliza las propias células inmunitarias del paciente para combatir el cáncer. La animación que se presenta a continuación ilustra el proceso de esta innovadora técnica.
Oncólogos han logrado algunas respuestas del sistema inmunitario en pacientes con cáncer de páncreas utilizando diversas combinaciones de vacunas y fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario, pero no siempre está claro qué terapia está induciendo qué tipo de respuesta. Para impulsar estudios adicionales, investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center han puesto a disposición pública un atlas web gratuito de perfiles de citometría masiva de pacientes con cáncer de páncreas metastásico. El trabajo contó con el apoyo parcial de los Institutos Nacionales de la Salud.
El atlas contiene información de 260 perfiles de citometría (de marcadores en células inmunitarias) de muestras de sangre de 64 pacientes que participaron en tres ensayos clínicos de dos vacunas contra el cáncer de páncreas y dos inhibidores de puntos de control en diferentes permutaciones, explica Won Jin Ho, MD, profesor asociado de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y codirector del Instituto de Convergencia del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
«Contamos con una plataforma para el perfilado inmunitario basada en más de 40 marcadores a nivel de proteína para comprender las respuestas del sistema inmunitario», afirma Ho. «También estudiamos a los pacientes antes y después del tratamiento para poder comprender las respuestas longitudinales, o cómo los tratamientos contra el cáncer inducen cambios en el sistema inmunitario».
Una descripción del atlas se publicó en la edición del 12 de enero de Cancer Immunology Research, una publicación de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer. El recurso, disponible en línea a través de SciServer en sciserver.org/datasets/biomed/cytof_atlas, alberga datos de citometría totalmente anotados de tres ensayos. Posibilitado por la colaboración con el Instituto de Ingeniería y Ciencia Intensiva de Datos de Johns Hopkins, la interfaz de usuario del atlas y las herramientas integradas simplifican las comparaciones de tipos de células y niveles de expresión. Los investigadores planean agregar información al atlas con el tiempo, incluida información de análisis de tejido tumoral, dice Ho.
«El cáncer de páncreas es una enfermedad tan letal, que fue nuestra motivación para hacerlo público», dice Ho. La tasa de supervivencia a cinco años es de solo el 13%, según la Red de Acción contra el Cáncer de Páncreas. «Nuestro grupo ha realizado muchos ensayos investigacionales de inmunoterapia. Estos son ensayos de fase temprana de grupos más pequeños de pacientes, pero han sido muy informativos, incluso si los resultados clínicos no han cumplido con lo que esperábamos».
Los investigadores aplicaron nuevas técnicas de citometría a muestras de sangre recolectadas en ensayos previamente completados para construir el atlas, con el fin de ayudar a informar el desarrollo de nuevas terapias. Dimitrios Sidiropoulos, PhD, un inmunólogo computacional del cáncer en Johns Hopkins, codirigió la integración inter-ensayos de los datos, encontrando firmas inmunitarias en la sangre que son distintas a inmunoterapias específicas y que pueden proyectarse en tejidos tumorales, lo que demuestra la utilidad del atlas. «Lo que esperamos es que los científicos puedan ir a este repositorio, explorar los datos y generar hipótesis para llevar a cabo nuevos estudios», dice Ho.
Ho y sus colegas han puesto a disposición datos adicionales de sus estudios: los datos de expresión de proteínas en bruto se comparten en archivos disponibles en zenodo (doi.org/10.5281/zenodo.13937090). El código de análisis está disponible en el repositorio de GitHub (github.com/wjhlab/Immunotherapy-Atlas).
En el mismo número de la revista, Ho y sus colegas también informaron los resultados de un nuevo estudio de fase II de 57 pacientes con cáncer de páncreas metastásico cuya enfermedad progresó mientras estaban en quimioterapia. El ensayo, dirigido por Dung Le, MD, el Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy, y Katie Bever, MD, profesora asistente de oncología, asignó aleatoriamente a los pacientes a uno de dos grupos de tratamiento: la vacuna CRS-207 más las inmunoterapias anti-PD1 nivolumab y anti-CTLA4 ipilimumab, con o sin la vacuna GVAX, durante seis ciclos de 21 días.
Si bien las tasas de respuesta no fueron significativamente diferentes entre los grupos, estudios inmunológicos en profundidad codirigidos por Amanda Huff, PhD, profesora asistente de oncología, observaron que los regímenes basados en vacunas podían generar clones de células T específicos para el antígeno mesotelina y la mutación KRAS, y que esos clones se infiltraron en los tumores. Estos hallazgos, comunicados como publicaciones complementarias, son complementarios para determinar los efectos de los agentes inmunoterapéuticos clave. Agregar anti-CTLA4 a la base de la inmunoterapia aumenta significativamente la infiltración de células T con experiencia en antígenos y «será una parte importante de los futuros pilares de la inmunoterapia», dice Ho.
Los coautores del estudio del atlas fueron Dimitrios N. Sidiropoulos, Zhehao Zhang, Jennifer N. Durham, Soren Charmsaz, Nicole E. Gross, Jae W. Lee, Yanyi Sun, Susheel Perikala, Joseph A. Tandurella, Dmitrijs Lvovs, Arik Mitschang, Gerard Lemson, Sarah M. Shin, Alexei G. Hernandez, Sarah Mitchell, James M. Leatherman, Ludmila Danilova, Hao Wang, Elana J. Fertig, Elizabeth M. Jaffee, Katherine M. Bever y Dung T. Le de Johns Hopkins.
El trabajo fue apoyado por una subvención de la Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research; los Institutos Nacionales de la Salud (subvenciones P01-CA247886-01A1, U01CA212007 y U01CA253403); el Instituto Nacional del Cáncer (subvenciones R50 CA243627, F31CA268724-01, R21CA264004 y S10OD034407); la subvención SU2C/AACR DT-14-14; el Emerson Cancer Research Fund; una subvención de Allegheny Health Network; el JHU Discovery Award; y SPORE GI P50CA062924-24A1.
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es, de todos los tipos de cáncer de mama, el más agresivo y carece de terapias específicas. El CMTN también es más propenso a metastatizar, es decir, a viajar a través del torrente sanguíneo y extenderse a otros órganos, lo que causa la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de mama cada año. Hasta ahora, el seguimiento de las células tumorales circulantes (CTC), un indicador potente de la metástasis del cáncer, ha sido un desafío debido a la escasez de marcadores que identifiquen específicamente estas células.
En busca de una mejor manera de seguir la progresión de la metástasis, investigadores del Baylor College of Medicine desarrollaron un procedimiento para mejorar la detección de células de CMTN obtenidas de una simple extracción de sangre, a veces denominada ‘biopsia líquida’, ofreciendo una forma mínimamente invasiva de monitorear el cáncer en tiempo casi real. Este nuevo enfoque condujo a la identificación de cuatro nuevas proteínas en la superficie de las CTC vivas que identifican específicamente estas células. Capturar células vivas es importante porque permite a los científicos analizar el material genético de células individuales, lo que les ayuda a comprender cómo se propaga el cáncer y cómo podría detenerse.
El estudio apareció en Cancer Research Communications, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
«Desarrollamos un nuevo flujo de trabajo para aislar y analizar las CTC vivas, centrándonos primero en modelos de ratón de CMTN metastásico y luego probando nuestros hallazgos en muestras de pacientes», dijo la primera autora, la Dra. Bree M. Lege, exestudiante de posgrado en el laboratorio del autor correspondiente, la Dra. Chonghui Cheng, profesora de genética humana y molecular y biología celular y molecular, y en el Lester y Sue Smith Breast Center en Baylor. Cheng también es miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.
El equipo comenzó capturando CTC vivas, que suelen ser muy pocas, de la sangre de ratones con tumores, separando las células tumorales de las células sanguíneas normales. A continuación, aislaron células tumorales individuales y las analizaron utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula, que mide la actividad génica en cada célula. Esto permitió a los investigadores ver qué genes –y, lo que es más importante, qué proteínas de la superficie celular– estaban presentes en las CTC de CMTN.
El análisis les permitió identificar cuatro nuevos marcadores, AHNAK2, CAVIN1, ODR4 y TRIML2, que estaban presentes en la superficie de las CTC pero no en las células sanguíneas normales.
Estamos muy satisfechos con nuestro enfoque para identificar las CTC en la sangre. Los nuevos marcadores detectaron células que los métodos estándar no detectaron. Cuando se combinaron los cuatro nuevos marcadores, la detección mejoró sustancialmente. Es importante destacar que los nuevos marcadores en las CTC mostraron muy poca superposición con los marcadores de las células sanguíneas normales, lo que reduce el riesgo de falsos positivos.
Dra. Chonghui Cheng, profesora de genética humana y molecular y biología celular y molecular, y en el Lester y Sue Smith Breast Center en Baylor
«Nos entusiasmó con los resultados obtenidos con sangre de pacientes con CMTN metastásico», dijo Cheng. «En estos pacientes, las células tumorales eran frecuentemente indetectables utilizando marcadores estándar, pero se volvieron claramente visibles cuando aplicamos la nueva combinación de marcadores».
Este estudio aborda una limitación importante en la tecnología de biopsia líquida para los cánceres de mama agresivos. Poder detectar de forma fiable las CTC de CMTN podría ayudar a los médicos a controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con mayor precisión. Debido a que estos marcadores permiten la captura de CTC vivas, los investigadores pueden estudiar la expresión genética de las células tumorales con un detalle sin precedentes, lo que ayuda a descubrir cómo se produce la metástasis y por qué algunos tumores son resistentes al tratamiento.
«Otro hallazgo emocionante es que los marcadores recién identificados también se expresan en otros tipos de cáncer, lo que sugiere que esta estrategia podría mejorar la detección de CTC en múltiples cánceres», dijo Cheng.
BCM tiene una patente provisional sobre la detección mejorada de células tumorales circulantes en el cáncer de mama triple negativo.
Otros colaboradores en este trabajo incluyen a Khushali J. Patel, Brendan Panici, Ping Gong, Michael T. Lewis y Matthew J. Ellis, todos en Baylor College of Medicine.
Este proyecto fue apoyado por subvenciones del Departamento de Defensa (HT94252310753), NIH (R01CA276432) y una beca de investigación sobre el cáncer CPRIT (RR160009). El trabajo también fue apoyado por el Patient-Derived Xenograft Core, parte del Lester y Sue Smith Breast Center en Baylor College of Medicine, con financiación de un CPRIT Core Facility Award (RP220646) y una P30 Cancer Center Support Grant (NCI-CA125123), y por el Cytometry and Cell Sorting Core en Baylor College of Medicine con financiación de un CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672) y el NIH (P30 CA125123 y S10 RR024574).
Fuente:
Referencia del diario:
Lege, B. M., et al. (2026). Surface Marker Identification to Capture Live Circulating Tumor Cells in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Research Communications. doi: 10.1158/2767-9764.crc-25-0536. https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/6/1/115/771769/Surface-Marker-Identification-to-Capture-Live
Las mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 son una causa común de cáncer, lo que convierte a la proteína alterada en un objetivo atractivo para terapias. Entre ellas, la mutación Y220C es la novena más frecuente y crea una pequeña hendidura en la proteína mutante que no está presente en la conformación de tipo salvaje. Esta cavidad susceptible a fármacos ha llevado al desarrollo de moléculas pequeñas como rezatapopt, diseñadas para restaurar p53 y reactivar su función normal como supresor de tumores. Rezatapopt ha mostrado una eficacia prometedora en estudios iniciales, pero, como ocurre con la mayoría de las terapias dirigidas, los pacientes pueden eventualmente desarrollar resistencia al tratamiento.
Un nuevo estudio de investigadores de Mass General Brigham identifica las mutaciones que impulsan la resistencia clínica al tratamiento con rezatapopt. Los investigadores analizaron muestras de pacientes que desarrollaron resistencia a este fármaco y validaron los mecanismos subyacentes mediante experimentos preclínicos, sugiriendo un camino a seguir para superar la resistencia. Los resultados se publican en Cancer Discovery.
Nuestros hallazgos establecen una base molecular para comprender por qué los pacientes tratados con rezatapopt pueden experimentar un fracaso terapéutico y proporcionan la primera evidencia clínica de que las mutaciones secundarias TP53 «on-target» pueden conducir a una resistencia adquirida. Este trabajo nos impulsa a investigar más a fondo si los agentes de nueva generación o las terapias combinadas pueden superar o retrasar la aparición de la resistencia.
Ferran Fece de la Cruz, PhD, primer autor, instructor del Krantz Family Center for Cancer Research, Mass General Brigham Cancer Institute
Para obtener información más detallada, los investigadores examinaron muestras de sangre y tumor de dos pacientes inscritos en el ensayo clínico PYNNACLE, que está evaluando rezatapopt en participantes con tumores sólidos metastásicos con una mutación Y220C. Los pacientes, cada uno con diferentes tipos de tumores sólidos, respondieron inicialmente al tratamiento, pero finalmente se volvieron resistentes al fármaco. Los análisis genéticos del ADN tumoral revelaron varias mutaciones nuevas de TP53 que surgieron durante el tratamiento, incluyendo casi 100 mutaciones nuevas en la muestra de uno de los pacientes.
Para caracterizar cómo estas nuevas mutaciones condujeron a la insensibilidad a los fármacos, el equipo de investigación las expresó junto con Y220C en células cancerosas cultivadas. Los investigadores encontraron que las mutaciones adquiridas se dividieron en dos categorías principales: aquellas que alteraron la actividad transcripcional de p53 y, por lo tanto, perjudicaron su función, y otras que potencialmente alteraron la cavidad Y220C e interrumpieron la unión de rezatapopt.
Los autores señalan que la primera clase de mutaciones es más probable que cause una resistencia universal a los fármacos a todos los agentes dentro de esta clase terapéutica, mientras que la segunda puede ser más específica del fármaco y superarse con estrategias mejoradas, como reactivadores de Y220C de nueva generación con un modo de acción distinto. Se necesitan más estudios que involucren cohortes más amplias para evaluar los diferentes tipos de resistencia adquirida a los fármacos.
Fuente:
Referencia del diario:
Fece de la Cruz, F., et al. (2026). Acquired on-target alterations drive clinical resistance to p53-Y220C reactivators. Cancer Discovery. doi: 10.1158/2159-8290.cd-25-1761. https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-1761/771480/Acquired-on-target-alterations-drive-clinical
Las moléculas de los puntos de control inmunitario desempeñan un papel crucial en el equilibrio del sistema inmunitario y en la prevención de ataques contra las propias células del cuerpo. Las células cancerosas pueden utilizar estos puntos de control para ocultarse del sistema inmunitario, lo que las convierte en un objetivo clave para los tratamientos que potencian la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son proteínas que liberan este freno del sistema inmunitario y desatan nuestras células inmunitarias para atacar los tumores.
Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no responde a la terapia con inhibidores de los puntos de control, con tasas de no respuesta en el melanoma que se acercan al 40%. Ahora, investigadores de Columbia Engineering han desarrollado una nanoterapia inhalable que puede activar el sistema inmunitario contra los cánceres resistentes a las terapias actuales con inhibidores de los puntos de control. BEAT (Activador de Células T Exosómico Biespecífico) utiliza pequeñas burbujas, llamadas exosomas, para administrar directamente proteínas terapéuticas a los pulmones, el sitio de metástasis no cutánea más común en el melanoma.
A diferencia de los fármacos de anticuerpos existentes que bloquean un único punto de control inmunitario, BEAT utiliza exosomas diseñados -vesículas nanoscópicas propias del cuerpo- para bloquear simultáneamente dos vías que suprimen el ataque inmunitario. El método de ingeniería de exosomas en tándem abre una nueva vía para administrar múltiples proteínas terapéuticas a nivel local, una plataforma que podría aplicarse a enfermedades autoinmunes, infecciosas o fibróticas donde se necesita una modulación multi-objetivo.
Ke Cheng, Profesor Alan L. Kaganov de Ingeniería Biomédica en Columbia Engineering
Este nuevo enfoque permite atacar simultáneamente el microambiente tumoral inmunosupresor -una fuente común de resistencia a la terapia con inhibidores de los puntos de control- con una proteína y los puntos de control inmunitario con la otra. Además, la administración local de las proteínas, en lugar de sistémica, sirve para limitar el daño al tejido sano.
Durante los últimos 15 años, el laboratorio Cheng ha estado desarrollando exosomas para su uso como vehículos de administración de fármacos con un perfil de biocompatibilidad y seguridad favorable. Los investigadores han desarrollado recientemente una terapia de inhalación mediada por exosomas para varias enfermedades pulmonares, incluido el COVID-19 y el cáncer de pulmón, así como enfermedades cardiovasculares.
En el estudio actual, publicado hoy en la revista Nature Biotechnology, Cheng y sus colegas crearon un sistema de exosomas que coexpresa dos proteínas terapéuticas para tratar las metástasis pulmonares. Una proteína bloquea la vía del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1, un proceso que ha demostrado potenciar la respuesta inmunitaria contra las células de melanoma y reducir los tumores. La otra proteína bloquea la vía de señalización Wnt/β-catenina que impulsa la exclusión inmunitaria en los tumores, un fenómeno en el que las células inmunitarias son incapaces de infiltrarse en los tejidos tumorales.
Los resultados demostraron que, en comparación con un enfoque administrado sistémicamente con anticuerpos dirigidos a las mismas vías, el BEAT inhalado mostró una mejor retención en los pulmones y suprimió drásticamente el crecimiento tumoral en mayor medida.
«Al coexpresarlas en un único exosoma, BEAT puede ‘reprogramar’ el microambiente tumoral y reclutar células T asesinas del cáncer directamente en el lugar del tumor», dijo Cheng. «En modelos de ratón de melanoma metastásico resistente a los inhibidores de los puntos de control, el BEAT inhalado revirtió por completo la resistencia inmunitaria, superando a los anticuerpos duales y mostrando efectos secundarios mínimos».
El trabajo fue una colaboración interdisciplinaria que involucró a investigadores en bioingeniería, inmunología y nanomedicina de la Universidad de Columbia (Departamentos de Ingeniería Biomédica y Medicina, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center), la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Estatal de Carolina del Norte.
Como próximos pasos, Cheng y sus colegas tienen como objetivo validar BEAT en modelos animales más grandes y en diferentes tipos de cáncer. También planean realizar estudios formales de toxicología y farmacocinética para prepararse para los ensayos clínicos de fase inicial.
«Si bien el enfoque aún es preclínico, su perfil de seguridad en ratones -sin toxicidad detectable en hígado, riñón o autoinmune- es prometedor», dijo. «El trabajo de traslación con socios biotecnológicos podría permitir las pruebas en humanos en los próximos años si estos hallazgos de seguridad se mantienen».
Fuente:
Referencia del diario:
Liu, S., et al. (2026). Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma. Nature Biotechnology. DOI: 10.1038/s41587-025-02890-8. https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8
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