Un tratamiento experimental combinado reduce en un 49% la recurrencia del melanoma tras la cirugía. Investigadores combinan vacunas de ARN mensajero personalizadas con inmunoterapia para superar las barreras del microambiente tumoral y reactivar las defensas del sistema inmunitario en pacientes de alto riesgo.
El desarrollo de nuevas estrategias en oncología molecular busca transformar el abordaje de los tumores sólidos más agresivos. Diversos equipos científicos han avanzado en la aplicación clínica de vacunas basadas en ARN mensajero y vesículas extracelulares para superar los mecanismos de resistencia a los tratamientos convencionales.
Resultados clínicos del ensayo de fase 3 en melanoma con la vacuna de ARNm y Keytruda
En 2022, cerca de 330,000 personas en todo el mundo recibieron un diagnóstico de melanoma, mientras que aproximadamente 60,000 pacientes fallecieron a causa de esta patología cutánea. Distintas fases de la enfermedad presentan un riesgo elevado de recidiva tras la extirpación quirúrgica del tumor, según los datos clínicos disponibles.
El 19 de agosto, las compañías farmacéuticas Merck y Moderna comunicaron los resultados de su estudio de fase 3 sobre una terapia experimental destinada a disminuir la tasa de reaparición del cáncer en personas con melanoma en estadios IIB a IV que se han sometido a una resección quirúrgica completa.
Stage IIB through Stage IV describes patients whose melanoma has characteristics that put them at higher risk of recurrence, At Stage IIB and IIC, the melanoma may still be localized to the skin, but features such as the depth of the tumor or ulceration make it higher risk. Stage III generally means melanoma has spread regionally, such as to nearby lymph nodes. Stage IV means it has spread to distant parts of the body — although in the patients in this trial, that disease had been completely removed surgically.
Joan Levy, PhD, chief science officer of the Melanoma Research Alliance
Los participantes que recibieron el tratamiento en el ensayo clínico experimentaron una reducción del 49% en el riesgo de recurrencia o muerte por melanoma. La intervención combina el fármaco de inmunoterapia Keytruda con un tratamiento de neoantígenos individualizados basado en ARN mensajero conocido como intismeran autogene.
Mecanismo de acción de los neoantígenos personalizados y el ARN mensajero
El melanoma acumula una gran cantidad de mutaciones en su ADN debido al daño provocado por la radiación ultravioleta. Muchas de estas alteraciones generan proteínas anormales que pueden funcionar como señales de alerta para el sistema inmunitario.
Many of these mutations lead to abnormal proteins which can be recognized as foreign by the immune system. In order to escape immune recognition and destruction, cancers express proteins which disable the immune response. Pembrolizumab can block this disabling function (by) enabling the immune system to once again recognize and kill the tumors. After the tumor is resected, there are often insufficient immune cells around that can recognize the tumor as foreign.
Michael B. Atkins, MD, FAIO, FASCO, deputy director of the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University
Para contrarrestar esta evasión inmunológica, el proceso terapéutico analiza las características del tumor extirpado. Los científicos identifican las mutaciones específicas de cada paciente y elaboran una vacuna personalizada que instruye a las células corporales para fabricar copias de estas señales de alerta inofensivas.
Moderna has addressed this problem by taking a piece of resected melanoma, identifying the most likely DNA mutations to be recognized by the immune system, and creating a personalized mRNA vaccine that encompasses these mutations.
Michael B. Atkins, MD, FAIO, FASCO
El sistema inmunitario detecta estos marcadores tras la inyección y entrena a un grupo especializado de células para localizar y destruir cualquier elemento que los porte, complementando la acción del pembrolizumab.
Bases moleculares de las vacunas de ARNm y su función protectora
Las vacunas de ARN mensajero introducen una molécula que contiene las instrucciones genéticas necesarias para la síntesis proteica sin alterar el ADN celular. El ARNm no ingresa en el núcleo celular y se descompone con rapidez una vez completada la producción de la proteína.
En el ámbito de las enfermedades infecciosas, las vacunas de este tipo dirigidas contra el COVID-19 utilizan instrucciones para que las células generen copias de la proteína de la superficie viral conocida como proteína spike. El organismo identifica esta estructura como un agente extraño y genera anticuerpos específicos que permanecen en el cuerpo para ofrecer protección ante exposiciones futuras.
Estrategias con exosomas para superar la resistencia en tumores sólidos
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve presentaron en la revista Precision Clinical Medicine un modelo mecanicista que integra neoantígenos tumorales con vesículas extracelulares modificadas en laboratorio. Este enfoque pretende resolver las limitaciones de las nanopartículas lipídicas sintéticas, las cuales sufren una retención masiva en el tejido hepático debido a su interacción con la apolipoproteína E.
Para sortear este obstáculo biológico, el equipo científico recurre a exosomas derivados de células propias. Estas estructuras cuentan con una bicapa lipídica que protege el ARN mensajero de la degradación enzimática. Además, la incorporación de la proteína CD47 en su superficie actúa como una señal que bloquea la fagocitosis mediada por macrófagos a través de la vía SIRPα, lo que prolonga el tiempo de circulación del tratamiento en el organismo.
La administración intramuscular de estas vacunas multivalentes genera una respuesta inflamatoria focalizada en el punto de inoculación. Las células inmunitarias captan los componentes y liberan citocinas de manera controlada, permitiendo que los linajes efectores se desplacen hacia el microambiente tumoral y transformen los nichos inmunológicamente inactivos en entornos inflamados capaces de propiciar la destrucción de las células malignas.
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