Las células cancerosas acumulan miles de mutaciones, pero no todas son iguales. Algunas hacen que los tumores sean muy visibles para el sistema inmunitario, mientras que otras ayudan a que el cáncer se esconda. Un reciente estudio ha revelado que, en miles de cánceres humanos, existen cinco patrones dominantes de mutaciones que alteran las proteínas –llamadas firmas de sustitución de aminoácidos– y estos patrones ayudan a determinar cómo interactúan los tumores con el sistema inmunitario.
Cuando el ADN de una célula se daña por factores ambientales (como el humo del tabaco o la luz ultravioleta) o por errores internos durante la replicación y reparación, las mutaciones resultantes cambian los componentes básicos de las proteínas: los aminoácidos. Al analizar casi 9.300 genomas de cáncer de diversos tipos, el equipo de investigación descubrió que, en lugar de un conjunto aleatorio de cambios, casi todos los tumores están dominados por una de cinco firmas de sustitución características.
Es crucial destacar que estas cinco firmas no solo son huellas moleculares de cómo surgieron las mutaciones, sino que también influyen en la capacidad del sistema inmunitario para “ver” el tumor. Algunos patrones de mutación tienden a crear fragmentos de proteínas altamente inmunogénicos (neoantígenos) que alertan a las células inmunitarias, mientras que otros producen neoantígenos menos reconocibles, lo que lleva a la formación de “tumores fríos” que escapan al ataque inmunitario.
“A pesar de la diversidad de los procesos mutacionales, sus consecuencias a nivel de proteínas convergen en solo cinco huellas recurrentes, que pueden influir fuertemente en el reconocimiento inmunitario”, afirma la Dra. Szilvia Juhász, jefa del Grupo de Investigación del Microbioma del Cáncer en HCEMM y una de las autoras principales del estudio.
Uno de los hallazgos más destacados se relaciona con un patrón de mutación vinculado a defectos en la reparación del ADN y a la exposición a sustancias químicas. Los tumores dominados por este patrón a menudo responden mal a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario, incluso cuando su carga mutacional general es alta. En otras palabras, un tumor puede albergar muchas mutaciones y, aun así, generar muy pocos objetivos inmunitarios eficaces.
“La carga mutacional por sí sola es insuficiente. Las consecuencias cualitativas de las mutaciones a nivel de proteínas son fundamentales para comprender por qué la inmunoterapia fracasa en muchos pacientes”, enfatiza el Dr. Benjamin Papp, investigador del Centro de Investigación Biológica HUN-REN Szeged y coautor principal del estudio.
Sin embargo, el estudio también demuestra que ciertas variantes genéticas en el sistema inmunitario humano –como tipos específicos de HLA clase I comunes en europeos– pueden contrarrestar parcialmente este efecto al presentar mejor algunos de estos péptidos mutados a las células T. Esto sugiere que el mismo tumor puede ser más visible inmunológicamente en un paciente que en otro.
En conjunto, los hallazgos apuntan a un marco más refinado para predecir la respuesta a la inmunoterapia. “La visibilidad del tumor para el sistema inmunitario no está determinada únicamente por el número de mutaciones, sino también por los patrones a nivel de proteínas que crean esas mutaciones”, explica el Dr. Máté Manczinger, jefe del Grupo de Investigación de Inmunología de Sistemas del Centro de Investigación Biológica HUN-REN Szeged y autor principal del estudio. “Estos hallazgos respaldan un nuevo marco para una inmunoterapia verdaderamente personalizada, que integra la genómica tumoral con el contexto inmunogenético del paciente.”
Más allá de las implicaciones científicas, este trabajo también tiene una relevancia social más amplia. Una predicción más precisa de la respuesta terapéutica podría ayudar a reducir los tratamientos innecesarios, limitar los efectos secundarios evitables y acortar el tiempo necesario para identificar terapias eficaces para cada paciente.
El estudio se llevó a cabo a través de una estrecha colaboración entre el Grupo de Investigación de Inmunología de Sistemas del Centro de Investigación Biológica HUN-REN Szeged, el Grupo de Investigación del Microbioma del Cáncer de HCEMM y las contribuciones del Grupo de Investigación de Biología Evolutiva de Sistemas liderado por Csaba Pál.
El programa HCEMM está financiado por una beca de consolidación H2020 (donde la Universidad Semmelweis, la Universidad de Szeged y el Centro de Investigación Biológica HUN-REN en Szeged cooperan con su socio avanzado, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular, con sede en Heidelberg, Alemania) y un premio a la Excelencia Temática, así como un premio de Laboratorio Nacional del Gobierno húngaro.
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