Pancreatitis: Fibrinógeno podría frenar el cáncer

Investigadores del Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center han descubierto que reducir una proteína de coagulación producida por el hígado podría ralentizar el cáncer de páncreas.

La investigación, publicada recientemente en Gastroenterology y liderada por Melissa L. Fishel, PhD, demuestra que la reducción de fibrinógeno en modelos de ratón disminuye los tumores primarios de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y reduce su capacidad para metastatizar en el hígado. El fibrinógeno se convierte en fibrina tras una lesión y es un componente estructural primario de los coágulos sanguíneos. El fibrinógeno se deposita en los tumores pancreáticos y contribuye a su crecimiento y al entorno en el que se desarrollan.

Es bien sabido que los pacientes con cáncer de páncreas tienen algunas de las tasas más altas de coágulos sanguíneos o trombosis venosa profunda (TVP). Queríamos comprender si las proteínas involucradas en la coagulación y la formación de coágulos están impulsando la enfermedad o son un subproducto de la misma.

Melissa L. Fishel, PhD, profesora asociada de pediatría y titular de la Cátedra Myles Brand en Investigación del Cáncer, IU School of Medicine

La Dra. Fishel también es investigadora en el Herman B Wells Center for Pediatric Research y codirectora del programa de investigación sobre Biología del Cáncer y el Microambiente en el centro oncológico.

Se sabe que el cáncer de páncreas tiene un microambiente denso y fibrótico rico en fibroblastos asociados al cáncer y una matriz de proteínas que incluye fibrina. Estos fibroblastos son reclutados y construyen una matriz que soporta a las células tumorales. En tejido pancreático sano, los investigadores encontraron muy poca evidencia de deposición de fibrina, pero en muestras de tumores pancreáticos, la fibrina se depositó abundantemente.

Utilizando dos métodos diferentes para agotar el fibrinógeno en modelos de ratón, los investigadores demostraron que los tumores crecieron más pequeños y produjeron significativamente menos metástasis hepáticas.

“Cuando no había fibrina, observamos una reducción drástica en el tamaño del tumor primario, así como en las lesiones hepáticas”, dijo Fishel. “Cuando el cáncer de páncreas se extiende al hígado, el pronóstico del paciente es sombrío, por lo que nos entusiasmó la posibilidad de reducir esa carga tumoral y la metástasis.”

El estudio utilizó múltiples modelos de células tumorales, incluidos dos derivados de muestras de pacientes de IU y desarrollados por el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Páncreas del centro oncológico.

Para determinar si la fibrina en el torrente sanguíneo contribuía a la propagación del cáncer, los investigadores también utilizaron modelos tumorales que resultaron en sitios de metástasis en el hígado o los pulmones, similar a lo que se observa en los pacientes humanos. No encontraron diferencias en el crecimiento metastásico con o sin fibrinógeno, lo que sugiere que la proteína impacta a las células tumorales en el páncreas para alterar su comportamiento y agresividad.

“Algo sobre la ausencia de fibrina en el sitio del tumor pancreático primario realmente cambia esas células tumorales, por lo que es menos probable que abandonen el páncreas o son de alguna manera incapaces de formar una lesión hepática”, explicó Fishel.

Dado que el cuerpo necesita fibrinógeno para prevenir el sangrado excesivo, Fishel dijo que el objetivo no es eliminar la proteína por completo en los pacientes.

“Dado que los niveles de fibrinógeno están elevados en el cáncer de páncreas, la idea sería devolverlo a la línea de base, no a cero”, dijo Fishel. “Creemos que eso podría ser clínicamente manejable.”

Los próximos pasos para esta investigación incluyen combinar enfoques dirigidos al fibrinógeno con quimioterapia o terapias emergentes para el cáncer de páncreas, ya que la reducción del fibrinógeno condujo a una progresión retrasada de la enfermedad, no a una cura, en los modelos de ratón.

“Ahora queremos comprender qué está activando o desactivando la fibrina en el tumor para poder combinar tratamientos y hacerlos más efectivos”, dijo Fishel.

La investigación se llevó a cabo como parte del Consorcio de Reprogramación del Estroma del Cáncer de Páncreas, una colaboración nacional multidisciplinaria destinada a acelerar los descubrimientos en el cáncer de páncreas.

La Dra. Nayela N. Chowdhury, investigadora postdoctoral de la IU School of Medicine, es la primera autora del estudio. Otros autores de la IU incluyen a Dana K. Mitchell, Silpa Gampala, Kylee Brewster, Wade Clapp y Jia Wang.