Avanzando en la comprensión del declive celular

Investigadores que publican en Envejecimiento de la naturaleza han investigado una de las principales razones biológicas detrás de la disminución de la capacidad de las células madre para proliferar.

Heterocromatina y eucromatina

El componente genético de las células se compone de dos partes principales: heterocromatina y eucromatina. La heterocromatina es en gran medida silenciosa, ya que es una masa muy compacta que consiste principalmente en ADN no codificante. La eucromatina, por otro lado, es rica en genes transcritos activamente y está considerablemente menos empaquetada.

Sin embargo, la heterocromatina se puede metilar y desmetilar al igual que la eucromatina. Los cambios en la metilación relacionados con la edad, el sello distintivo del envejecimiento conocido como alteraciones epigenéticas, también pueden ocurrirle a la heterocromatina. [1]. Las regiones en las que esto sucede se conocen como dominios parcialmente metilados (PMD) y están asociadas con la lámina, las envolturas protectoras alrededor de los núcleos que preservan la estabilidad genómica; La disfunción laminar es el aspecto clave del rápido envejecimiento conocido como progeria. Los cambios en los PMD están asociados con el envejecimiento y el cáncer [2].

La metilación del ADN, explican estos investigadores, está mediada por las ADN metiltransferasas (DNMT), que producen 5 mC, que favorece la estabilidad de la heterocromatina. [3]. Por otro lado, la familia de enzimas TET oxida 5 mC para producir 5 hmC, lo que se asocia con la accesibilidad de la eucromatina. El equilibrio entre DMNT y TET en la regulación de ambas formas de cromatina no se ha explicado completamente [4].

La eliminación de la TET parece ayudar a las células madre

Estos investigadores utilizaron un modelo de ratón que no producía enzimas TET. El enfoque principal de este estudio fue las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), que son responsables de la creación de sangre. Como se esperaba, en ratones de tipo salvaje de 18 a 24 meses de edad, las HSPC eran menos capaces de dividirse y proliferar que en sus homólogos jóvenes. Los investigadores afirman que “el agotamiento de Tet2 en HSPC rescató eficazmente este deterioro funcional relacionado con la edad”.

De manera similar, cuando se administraron células de ratones con desactivación de TET y de tipo salvaje a ratones cuya proliferación de células naturales fue destruida por la radiación, las HSPC de los ratones con desactivación de TET proliferaron mucho más fácilmente. Las células madre de los ratones más viejos de tipo salvaje pasan más tiempo en un estado sin división, pero este efecto del envejecimiento fue menos pronunciado en los ratones knockout para TET. Si bien la rápida proliferación a menudo se asocia con el cáncer, los investigadores no encontraron evidencia de que estas células se vuelvan cancerosas.

También hubo considerablemente menos cambios en la expresión genética. Los ratones de tipo salvaje tienen una respuesta inmune regulada positivamente y una creación de sangre (hematopoyesis) regulada negativamente a medida que envejecen, pero estos efectos del envejecimiento también se atenuaron sustancialmente en los ratones knockout para TET.

Un examen más detenido de la cromatina reveló hallazgos interesantes. Muchas alteraciones epigenéticas fueron las mismas entre los grupos de tipo salvaje y TET-knockout. Sin embargo, en la heterocromatina, 5hmC estaba sustancialmente regulada al alza en ratones mayores; el grupo knockout para TET, sin la enzima principal responsable de 5hmC, no tuvo este nivel de regulación positiva con la edad. Después de todo, la región no codificante tiene efectos reales.

El ADN viral antiguo se expresa con la edad

Los retrovirus endógenos (ERV) son fragmentos de ADN viral antiguo que han permanecido en el genoma durante millones de años. Normalmente, estos genes rara vez se expresan. Sin embargo, a medida que se producen cambios relacionados con la edad en la ubicación de la heterocromatina, estos genes se expresan con más frecuencia, provocando inflamación dentro de las células. Las HSPC de ratones knockout para TET no tenían tantas alteraciones de ubicación relacionadas con la edad ni tanta regulación positiva de los ERV relacionada con la edad y, por lo tanto, también tenían menos regulación positiva de los genes inflamatorios.

Si bien este artículo es muy profundo y ciertamente no recomienda la eliminación del TET como solución al envejecimiento humano, está claro que es necesario abordar tales complejidades de la biología si queremos comprender por qué nuestras células pierden su función fundamental. habilidades con la edad. Un trabajo adicional en esta área puede conducir a una mejor comprensión y soluciones a los problemas de las alteraciones epigenéticas y la inestabilidad genómica.

Literatura

[1] Hernando-Herraez, I., Evano, B., Stubbs, T., Commere, PH, Jan Bonder, M., Clark, S.,… & Reik, W. (2019). El envejecimiento afecta la deriva de la metilación del ADN y la variabilidad transcripcional de célula a célula en células madre de músculo de ratón. Comunicaciones de la naturaleza, 10(1), 4361.

[2] Brinkman, AB, Nik-Zainal, S., Simmer, F., Rodríguez-González, FG, Smid, M., Alexandrov, LB,… & Stunnenberg, HG (2019). Los dominios parcialmente metilados son hipervariables en el cáncer de mama y alimentan la hipermetilación generalizada de las islas CpG. Comunicaciones de la naturaleza, 10(1), 1749.

[3] Richards, EJ y Elgin, SC (2002). Códigos epigenéticos para la formación y el silenciamiento de la heterocromatina: reuniendo a los sospechosos habituales. Celúla, 108(4), 489-500.

[4] López-Moyado, IF, Tsagaratou, A., Yuita, H., Seo, H., Delatte, B., Heinz, S., … & Rao, A. (2019). Asociación paradójica de la pérdida de función de TET con la hipometilación del ADN en todo el genoma. procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, 116(34), 16933-16942.