Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han identificado variantes de ADN específicas en las regiones no codificantes del genoma que contribuyen a la resistencia a la quimioterapia en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los resultados guiaron al equipo a desentrañar el mecanismo detrás de un factor previamente desconocido que contribuye a la resistencia terapéutica. El descubrimiento fue posible combinando nuevas tecnologías para superar limitaciones anteriores en la comprensión del genoma no codificante, que podría adaptarse a otros tipos de cáncer y enfermedades. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature Communications.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común. Las tasas de supervivencia superan el 94% debido a la terapia moderna. Sin embargo, aquellos con enfermedad recurrente o en recaída, a menudo debido a la resistencia a la quimioterapia, tienen una tasa de supervivencia mucho menor, del 30 al 40%.
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Los investigadores estudiaron variantes de resistencia encontradas en el genoma no codificante, que constituye el 98% del ADN y no contiene genes. Intentos anteriores de identificar mecanismos de resistencia a la quimioterapia se centraron en el ADN que codificaba genes. Observar directamente los genes es más sencillo porque el ADN no codificante puede tener relaciones complejas con la función de los genes, pero el grupo de St. Jude demostró que es posible.
“Demostramos que ahora tenemos las herramientas para encontrar factores genéticos no codificantes relevantes que contribuyan a la resistencia a la quimioterapia”, dijo el autor correspondiente. Daniel SavicPhD, Departamento de St. Jude de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas. “El objetivo final es comprender los mecanismos de resistencia a los medicamentos para que podamos desarrollar terapias novedosas y optimizar las quimioterapias existentes basadas en la composición genética única de cada individuo”.
Clasificando el ADN no codificante para encontrar la raíz de la resistencia a la quimioterapia
“El 98% del genoma no codificante contiene instrucciones”, dijo el coautor principal Jackson Mobley, PhD, Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. “Si estamos construyendo un edificio, los genes codifican las barras de hierro, los alambres y el hormigón; El ADN no codificante son los planos. Encontramos pequeños cambios en los planos que afectan la respuesta a ciertas terapias”.
El grupo exploró nuevas variantes de resistencia no codificantes combinando tecnologías de última generación para examinar muestras de pacientes y datos clínicos sobre los resultados del tratamiento. En el pasado, la investigación se centraba en un solo gen o variante. Sin embargo, la combinación de métodos de secuenciación de ADN de alto rendimiento permitió a los investigadores de St. Jude realizar exámenes de variantes masivamente paralelos. Esas pantallas grandes permitieron probar más de 1.600 variantes simultáneamente para identificar cuáles eran funcionales. Ese enorme aumento hizo que los resultados fueran más completos, lo que llevó al descubrimiento de más de 500 variantes funcionales de ADN no codificante asociadas con la resistencia a la quimioterapia.
“Nuestro trabajo representa la investigación funcional más grande de variantes hereditarias no codificantes asociadas con rasgos farmacológicos, especialmente en ALL”, dijo el coautor Kashi Raj Bhattarai, PhD, Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. “Verificamos que las variantes identificadas también tienen un efecto similar en líneas celulares y muestras de pacientes”.
2024-05-02 08:56:38
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