Los científicos descubren secretos estructurales de una proteína clave del cáncer

“K-Ras es el santo grial de la investigación del cáncer, probablemente una de las moléculas biológicas más estudiadas en todo el mundo porque desempeña un papel clave en muchos cánceres”, dijo Brüschweiler. “Pero también ha sido un gran desafío”.

Brüschweiler y sus colegas informaron en 2019 sobre un técnica eso permitió la observación de proteínas que se mueven demasiado lentamente para ser detectadas mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) estándar. Un año después, el equipo decidió comenzar a aplicar esos hallazgos a la búsqueda de los escondites secretos de K-Ras.

La RMN estándar puede seguir una proteína de acción rápida, pero tiene problemas con una escala de tiempo más larga de movimiento e interacciones, y la cristalografía de rayos X utilizada para definir estructuras de proteínas funciona mejor con menos movimiento y más tiempo. Brüschweiler y sus colegas pudieron tener en cuenta tanto la naturaleza dinámica de K-Ras como su interacción con el ligando reactivo (GTP), detectando primero señales débiles de las regiones ocultas y luego optimizando los experimentos de RMN para fortalecer esas señales.

El estudio reveló dos regiones de “interruptor” (es revelador que ambas están ubicadas cerca de un bucle de proteína donde ocurren las mutaciones más peligrosas) en la estructura de K-Ras que no habían sido visibles antes. El equipo también estableció el complejo comportamiento dinámico estructural de la proteína “columna vertebral” que amplificaba características adicionales cercanas a los interruptores. La columna vertebral es esencial para comprender las propiedades estructurales de una proteína y, a partir de ahí, caracterizar los aminoácidos.

” datos-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>ácido las cadenas laterales “es relativamente sencillo”, dijo Brüschweiler.

Los experimentos también agregaron claridad sobre cómo difieren la proteína normal y sus formas mutadas: en circunstancias normales, K-Ras es más activo cuando está unido a la primera de dos moléculas asociadas y mantiene un control adecuado de múltiples funciones celulares, incluido el retorno a un estado inactivo. Cuando muta, K-Ras se queda atrapado en la fase activa y nunca descansa.

“Necesitamos células activas, pero en algún momento tienen que detenerse. De lo contrario, es como no quitar nunca el pie del acelerador en un coche: en algún momento, tienes que quitarlo porque va demasiado rápido”, dijo. “Ese es el problema básico, que estas mutaciones inducen una actividad incesante de la célula”.

Implicaciones y direcciones futuras

Una vez caracterizadas las regiones de cambio relacionadas con las mutaciones, los investigadores tienen que considerar nuevos objetivos farmacológicos que podrían sofocar las mutaciones sin obstaculizar las funciones celulares esenciales de K-Ras.

“Los interruptores y las áreas relacionadas donde interactúan son nuevos candidatos, que ahora podemos monitorear con un detalle sin precedentes”, dijo Brüschweiler. “Puede que esto no cambie el mundo de la noche a la mañana, pero se trata de un conocimiento fundamentalmente nuevo que tiene el potencial de impactar la salud de los seres humanos”.

Brüschweiler tiene sus propias ideas sobre lo que podría venir a continuación, como por ejemplo describir cómo interactúan los medicamentos existentes con la proteína. El trabajo futuro de su equipo y otros estará respaldado por un nuevo instrumento de RMN con un campo magnético de 1,2 gigahercios (que será el instrumento de RMN más potente de Estados Unidos) que acaba de llegar al estado de Ohio, donde Brüschweiler es el investigador principal. del Centro de RMN de campo ultraalto National Gateway. El centro fue financiado en 2019 con una subvención de 17,6 millones de dólares de la Fundación Nacional de Ciencias, que también apoyó este nuevo estudio.

Referencia: “La observación en estado de excitación de K-Ras activo revela una dinámica estructural diferencial de los mutantes G12D y G12C de tipo salvaje versus los oncogénicos” por Alexandar L. Hansen, Xinyao Xiang, Chunhua Yuan, Lei Bruschweiler-Li y Rafael Brüschweiler, 28 de agosto de 2023 , Naturaleza Biología estructural y molecular.
DOI: 10.1038/s41594-023-01070-z